多方向かつ段階的に進行する細胞分化における運命決定メカニズムの解明究領域略称:細胞運命制御

組織・研究内容

研究課題名
コヒーシンによる染色体構造変化を介した造血細胞分化の制御機構

北村 俊雄
研究代表者
縣 保年
京都大学大学院医学研究科 免疫細胞生物学分野・准教授
研究室HPE-mail
連携研究者
伊川 友活
理研 免疫・アレルギー科学総合研究センター・研究員
研究室HPE-mail
連携研究者
佐藤 史顕
京都大学医学部附属病院外科(乳腺外科)・研究員
E-mail

研究内容

 幹細胞が様々な種類の細胞に分化するためには、ヒストン修飾等のエピジェネティックな遺伝子発現制御が重要な役割を果たす。我々は、抗原受容体遺伝子の再構成を対象に研究を行ない、E2A転写因子が組換え部位のヒストンアセチル化を上昇させ、組換えを誘導することを見出し(Agata et al. Immunity 2007)、さらにE2Aがヒストン修飾に加え、染色体上の離れた領域をルーピングで接近させることによっても組換えを誘導することを明らかにした。

 染色体のルーピングに関しては、インシュレーターに結合するCTCFや、染色体分配に関わるコヒーシン等の蛋白が関与することが様々な遺伝子座において示唆されている。さらにES細胞においても、コヒーシンに加えてMediatorと呼ばれる転写共役因子が、ES細胞の未分化状態の維持や、分化進行に重要な転写因子の遺伝子に結合し、染色体のルーピングを介して転写を制御することが報告された。

 そこで本研究では、コヒーシンやMediatorが造血系前駆細胞においても、細胞の運命決定に重要な働きをするか明らかにすることを目的とする。そのために造血系前駆細胞の培養系を用いてこれらの因子をノックダウンし、遺伝子発現や染色体構造変化等について網羅的かつ複合的な解析を行い、分化制御の鍵となる転写因子ネットワークを同定し、その分化制御機構の解明を目指す。

主な論文

* correspondence
研究代表者
縣 保年

Nozaki M, Wakae K, Tamaki N, Sakamoto S, Ohnishi K, Uejima T, Minato N, Yanagihara I, *Agata Y.
Regulation of TCR Vγ2 gene rearrangement by the helix-loop-helix protein, E2A.
Int Immunol. in press, 2011.

*Agata Y, Tamaki N, Ikawa T, Masuda K, Sakamoto S, Kawamoto H, and *Murre C.
Regulation of T Cell Receptor ? Gene Rearrangements and Allelic Exclusion by the Helix-Loop-Helix Protein, E47.
Immunity. 27: 871-884, 2007.

*Agata Y, Katakai T, Ye SK, Sugai M, Gonda H, Honjo T, Ikuta K, Shimizu A.
Histone acetylation determines the developmentally regulated accessibility for T cell receptor ? gene recombination.
J. Exp. Med., 193: 873-880, 2001.

連携研究者
伊川 友活

Ikawa T, Hirose S, Masuda K, Kakugawa K, Satoh R, Shibano-Satoh A, Kominami R, Katsura Y, and *Kawamoto H.
An essential developmental checkpoint for production of the T cell lineage.
Science. 329: 93-96, 2010.

Ikawa T, Kawamoto H, Goldrath AW, and *Murre C.
E proteins and Notch signaling cooperate to promote T cell lineage specification and commitment.
J. Exp. Med. 203: 1329-1342, 2006.

Ikawa T, Kawamoto H, Wright LYT, and *Murre C.
Long-term cultured E2A-deficient hematopoietic progenitor cells are pluripotent. Immunity 20: 349-360, 2004.

連携研究者
佐藤 史顕

Kan T, Sato F, Ito T, Matsumura N, David S, Cheng Y, Mori Y, Agarwal R, Paun BC, Jin Z, Olaru AV, Seralu FM, Hamilton JP, Yang J, Abraham JM, and Meltzer SJ.
The miR-25-93-106b cluster members function as onco miRs regulating p21 and Bim in Barrett’s neoplasia
Gastroenterology 136: 1689-1700, 2009.

Ito T, Shimada Y, Kan T, David S, Cheng Y, Mori Y, Agarwal R, Paun B,Jin Z, Olaru A, Hamilton JP, Yang J, Abraham JM, Meltzer SJ, and *Sato F.
Pituitary Tumor-transforming gene 1 (PTTG1) increases cell motility andpromotes lymph node metastasis in esophageal squamous cell carcinoma.
Cancer Res, 68: 3214-3224, 2008.

Sato F, Harpaz N, Shibata D, Xu Y, Yin J, Mori Y, Zou TT, Wang S, Desai K, Leytin A, Selaru FM, Abraham JM, and Meltzer SJ.
Hypermethylationof the p14(ARF) gene in ulcerative colitis-associated colorectalcarcinogenesis.
Cancer Res, 62: 1148-1151, 2002.

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