多方向かつ段階的に進行する細胞分化における運命決定メカニズムの解明究領域略称：細胞運命制御
研究課題名
造血幹細胞におけるMafBの機能解析
研究内容
本研究では、造血幹細胞からの運命決定に関与すると考えられるMafB遺伝子について、既に作製されているMafB領域GFPノックインマウスを用いて、1. MafBが造血幹細胞において、単球・マクロファージ系列への分化を調節する機能を有しているか、2. GFPを発現している造血幹細胞の亜集団は、Dykstraらが報告している骨髄球系に分化傾向を有するα細胞と呼ばれる集団存在であるか、3. GFPを発現している造血幹細胞の亜集団における遺伝子発現を解析し、その集団に特異的な遺伝子発現が存在するかを解明する。
我々は以前より、細胞の分化決定における大Maf群転写因子の機能解析を行ってきたが、その研究の中でc-Mafが間葉系幹細胞に発現しており、c-Mafの発現が高くなると転写因子Runx2と共同して、骨芽細胞への分化を促進するとともに、転写因子C/EBPの機能を抑制して脂肪細胞への分化を抑制することを明らかにした（Nishikawa K, et al. J Clin Invest, 2010）。このことは、間葉系幹細胞でのc-Mafの発現が細胞の運命決定を制御していることを示している。一方フランスのSiewekeらの研究グループは、MafBが造血幹細胞に発現しており、M-CSF受容体からのシグナルを制御することにより、単球・マクロファージ系列への分化を調節していることを報告した（Sarrazin S, et al. Cell, 2009）。この報告は、細胞内の内部環境が、細胞外からのサイトカインシグナルの感受性を調節することにより、その運命決定を制御していることを明らかにしたもので、造血幹細胞の運命決定はinstructiveであるとの証拠を提示したものとして注目され、特集記事が組まれている（Stanley ER, Cell Stem Cell, 2009）。このように大Maf群転写因子は、組織幹細胞から細胞運命決定に寄与していると考えられるが、その詳細な分子機構については明らかにされてはいない。我々の研究グループでもMafB遺伝子領域にGFPを挿入することにより、MafBの発現をGFPでモニターできる遺伝子欠損マウスを作製し、そのマウスを用いてMafBの造血細胞分化における解析を行い、MafBがマクロファージの最終分化に必須であること（Moriguchi T, et al, Mol Cell Biol, 2006）、また血液幹細胞からマクロファージ系の細胞である破骨細胞への分化を抑制し、単球・マクロファージ系細胞への分化を促進することを明らかにしてきた（Nishikawa K, et al. Proc Nat Acad Sci, 2010）。これらの解析の中で、MafB領域に挿入したGFPが造血幹細胞の一部に発現していることが明らかとなった。このことはSiewekeらや、Dykstraらが報告した造血幹細胞には亜集団が存在し、骨髄球系に選択的に分化傾向を有するα細胞と呼ばれる集団にGFPが発現している可能性が高いと考えられる（Dykstra B et al. Cell Stem Cell, 2007）。我々のMafB領域GFPノックインマウスを用いることにより、これまでのレトロスペクティブな解析ではなく、プロスペクティブな造血幹細胞の亜集団の解析およびその運命決定機構の解析を行う予定である。
主な論文
- 高橋 智
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Nishikawa K, Nakashima T, Takeda S, Isogai M, Hamada M, Kimura A, Kodama T, Yamaguchi A, Owen MJ, Takahashi S, and *Takayanagi H. Maf mediates the age-related switch in mesenchymal cell differentiation.
J Clin Invest. 120: 3455-3465, 2010Yokomizo T, Hasegawa K, Ishitobi H, Ema M, Osato M, Ito Y, Yamamoto M, and *Takahashi S. Runx1 is involved in primitive erythropoiesis in the mouse.
Blood 111: 4075-4080, 2008*Ema M, Mori D, Niwa H, Hasegawa Y, Yamanaka Y, Hitoshi S, Mimura J, Kawabe Y, Hosoya T, Morita M, Shimosato D, Uchida K, Suzuki N, Yanagisawa J, Sogawa K, Rossant J, Yamamoto M, Takahashi S, and *Fujii-Kuriyama Y. Kruppel-like factor 5 is essential for blastocyst development and the normal self-renewal of mouse ESCs.
Cell Stem Cell. 3: 555-567, 2008
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