低酸素適応システムによる巨核球への分化･成熟過程の解析 | 組織・研究内容

多方向かつ段階的に進行する細胞分化における運命決定メカニズムの解明究領域略称：細胞運命制御

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低酸素適応システムによる巨核球への分化･成熟過程の解析

研究課題名
低酸素適応システムによる巨核球への分化･成熟過程の解析

研究代表者: 田久保　圭誉
慶應義塾大学医学部・助教; 研究室HP｜E-mail

研究内容

哺乳類成体の造血の場である骨髄は低酸素環境と非低酸素環境が混在する複雑な組織である。これまでに未分化な造血幹･前駆細胞分画は分化した血球分画に比べてより低酸素環境にいることを明らかにした(BBRC 2007, Cell Stem Cell 2010)。この際、造血幹細胞で低酸素応答の中心的制御因子HIF-1alphaが転写レベルでも蛋白レベルでも高発現しており、HIF-1alphaの量の精密な調節が造血幹細胞維持に必須であることを明らかにしてきた。

　一方、血小板を産生する終末分化細胞である巨核球は、サイトカインTPOによって巨核球前駆細胞から誘導される。TPOはHIF-1alphaを誘導することが知られているが、この現象の生体内での意義は知られていない。これまでの検討から、TPOは造血幹細胞よりも造血前駆細胞でHIF-1aｌphaを安定化する作用が強いことを見出した(Cell Stem Cell 2010)。そこで、本研究課題では、巨核球前駆細胞から巨核球への分化、そして血小板産生に至る一連の分化過程におけるHIF-1alphaと、その分解を誘導する遺伝子群の影響について検討する。研究期間で低酸素応答系関連遺伝子の巨核球分化への影響について検討し、新たな巨核球分化制御因子を同定する。これまでに純化した巨核球前駆細胞からin vitroで巨核球分化を高効率に誘導できる系を確立しており、本システムを用いて巨核球分化における低酸素応答系の寄与を解析する。

主な論文

* correspondence

研究代表者

田久保圭誉

Iriuchishima H, *Takubo K (These two authors contributed equally to this work), Matsuoka S, Onoyama I, Nakayama KI, Nojima Y, and *Suda T. Ex vivo maintenance of hematopoietic stem cells by quiescence induction through Fbxw7alpha overexpression.
Blood. 117:2373-2377, 2011.

*Takubo K, Goda N, Yamada W, Iriuchishima H, Ikeda E, Kubota Y, Shima H, Johnson RS, Hirao A, Suematsu M, and *Suda T.
Regulation of the HIF-1alpha level is essential for hematopoietic stem cells.
Cell Stem Cell. 7:391-402, 2010

*Takubo K, Ohmura M, Azuma M, Nagamatsu G, Yamada W, Arai F, Hirao A, and *Suda T.
Stem Cell Defects in ATM-deficient Undifferentiated Spermatogonia through DNA Damage-induced Cell Cycle Arrest.
Cell Stem Cell. 2:170-82, 2008

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研究課題名 低酸素適応システムによる巨核球への分化･成熟過程の解析

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研究課題名
低酸素適応システムによる巨核球への分化･成熟過程の解析