白血病クラスⅠ変異による細胞分化異常におけるmTORC1活性の機能解析 | 組織・研究内容

多方向かつ段階的に進行する細胞分化における運命決定メカニズムの解明究領域略称：細胞運命制御

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白血病クラスⅠ変異による細胞分化異常におけるmTORC1活性の機能解析

研究課題名
白血病クラスⅠ変異による細胞分化異常におけるmTORC1活性の機能解析

研究代表者: 星居孝之
金沢大学・がん進展制御研究所・助教; 研究室HP｜E-mail

研究内容

　Mammalian target of rapamycin (mTOR)は、抗生物質・免疫抑制剤ラパマイシンの標的として同定されたKinaseである。近年の精力的な研究により、mTORが形成するmTOR複合体１(mTORC1)は成長因子や栄養など、様々な細胞外シグナルにより活性化することが知られている。

　急性白血病のクラスI変異は細胞外からのシグナルを伝達する因子群の変異であり、骨髄増殖性疾患(MPN)や白血病の原因となる。多くの腫瘍においてmTORC1の活性化が伴うことから、治療標的として考えられているが、役割については不明な点が多い。

　申請者はmTORC1活性化に関わる分子群の遺伝子改変マウスを樹立、解析する中で、ラパマイシン投与、Raptor欠損マウスでは、（１）mTORC1下流分子の動態が異なること、（２）生体内の骨髄球系細胞の分化に対する影響が大きく異なることを見出した。本研究では細胞内シグナル伝達経路の活性化を主因とする造血腫瘍のモデルに対し、複数のmTORC1抑制方法による細胞分化への影響を比較し、各細胞内シグナル伝達経路を介した細胞分化制御に対するmTORC1活性の量的及び質的変化の意義について解析を進める。

　mTORC1特異的な抑制手法を複数用い、生体内での影響について検討することによって、mTORC1活性の細胞分化における生理的意義が明らかとなるだけでなく、治療標的としてのmTORC1への理解が進み、生命科学分野と医学分野の両者に大きなインパクトを与えることが予想される。

主な論文

* correspondence

研究代表者

星居孝之

Hoshii T, Tadokoro Y, Naka K, Ooshio T, Muraguchi T, Sugiyama N, Soga T, Araki K, Yamamura K, *Hirao A.
mTORC1 is essential for leukemia-propagation but not stem cell self-renewal.
J Clin Invest. 122(6):2114-29, 2012.

Naka K†, Hoshii T†, Muraguchi T, Tadokoro Y, Ooshio T, Kondo Y, Nakao S, Motoyama N, *Hirao A. (†equally contribution)
TGFβ-FOXO signalling maintains leukaemia-initiating cells in chronic myeloid leukaemia
Nature. 463: 676-680, 2010.

Tamase A, Muraguchi T, Naka K, Tanaka S, Kinoshita M, Hoshii T, Ohmura M, Shugo H, Ooshio T, Nakada M, Sawamoto K, Onodera M, Matsumoto K, Oshima M, Asano M, Saya H, Okano H, Suda T, Hamada J, *Hirao A.
Identification of tumor-initiating cells in a highly aggressive brain tumor using promoter activity of nucleostemin
Proc Natl Acad Sci U S A. 106: 17163-17168, 2009.

公募研究一覧

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研究課題名 白血病クラスⅠ変異による細胞分化異常におけるmTORC1活性の機能解析

研究内容

主な論文

研究課題名
白血病クラスⅠ変異による細胞分化異常におけるmTORC1活性の機能解析