多方向かつ段階的に進行する細胞分化における運命決定メカニズムの解明究領域略称：細胞運命制御

組織・研究内容

研究課題名
RUNX1とエピジェネティック制御機構破綻の協調作用によるMDS発症機構の解明

原田　浩徳
研究代表者
原田　浩徳
順天堂大学医学部・准教授
研究室HP｜E-mail

研究内容

　本研究では、RUNX1とエピジェネティック制御機構破綻の協調作用によって発症する造血器腫瘍，特に骨髄異形成症候群（MDS）の分子発症機構の解明する。

　研究代表者のグループは、RUNX1遺伝子のゲノム異常が幹細胞分化障害・腫瘍原性を有し，造血器腫瘍発症の中心的役割を担っていることを解析・報告してきた（Blood 2003, 2004, 2009, 2010）。その特長は、患者で遺伝子異常を見出し、病態に基づいて遺伝子異常からの発症メカニズムを推測して機能解析を行う、という臨床と基礎の橋渡し的な研究、という点である。当研究領域長（北村博士）と共に、これまでにRUNX1やCEBPA変異がMDS病態を規定する遺伝子異常であることを示した（Blood 2008, 2011, 2013）。しかしRUNX1遺伝子異常単独ではvivoでの造血器腫瘍発症には至らない。したがって，さらなる遺伝子の異常が関わっていると考えられ，MDS発症への関与が強く示唆されるエピジェネティック制御因子に着目した。自験症例では，RUNX1変異，RUNX3高発現，BMI1高発現，EZH2低発現・高発現などが様々な組み合わせで認められ，またHBO1異常が関与する白血病症例を同定したことから，エピジェネティック制御因子異常がRUNX1と協調してMDS発症に関わっていることが強く示唆された。そこで本研究では，患者におけるRUNX1とエピジェネティック制御因子の変異・発現異常を検索し，これらのin vitroおよびin vivoでの機能を解析することにより，正常・異常RUNX1とエピジェネティック制御因子の相互作用によるMDSの分子発症機序解明を試みる。

主な論文

* correspondence
研究代表者
原田　浩徳

Harada Y, Inoue D, Ding Y, Imagawa J, Doki N, Matsui H, Yahata T, Matsushita H, Ando K, Sashida G, Iwama A, Kitamura T, and *Harada H.
RUNX1/AML1 mutant collaborates with BMI1 overexpression in the development of human and murine myelodysplastic syndromes.
Blood. 121: 3434-46, 2013.

Imagawa J, Harada Y, Shimomura T, Tanaka H, Okikawa Y, Hyodo H, Kimura A, and *Harada H.
Clinical and genetic features of therapy-related myeloid neoplasms after chemotherapy for acute promyelocytic leukemia.
Blood. 116: 6018-6022, 2010.

Ding Y, Harada Y, Imagawa J, Kimura A, and *Harada H.
AML1/RUNX1 point mutation possibly promotes leukemic transformation in myeloproliferative neoplasms.
Blood. 114: 5201-5205, 2009.

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