多方向かつ段階的に進行する細胞分化における運命決定メカニズムの解明究領域略称：細胞運命制御

組織・研究内容

研究課題名
制御性T細胞の不可逆的運命決定機構の解明

堀　昌平
研究代表者
堀　昌平
理研 統合生命医科学研究センター
チームリーダー
研究室HP｜E-mail

研究内容

　制御性T細胞(regulatory T cells; Treg)は、自己免疫、炎症、アレルギーといった様々な病的免疫応答を抑制的に制御して自己免疫寛容と免疫恒常性の維持に必須の役割を担っている。Tregは炎症や感染などの環境からの様々な擾乱に対しても安定にその分化状態を維持する。我々は、ヒト自己免疫疾患IPEXの原因遺伝子として同定された転写因子Foxp3が、Treg選択的に発現する分子マーカーであり、その発生・分化、抑制機能に必須の“マスター転写因子”として機能することを解明した(Science, 2003; PNAS, 2007)。一方で、我々は正常マウスに存在するFoxp3+ T細胞は不均一な集団であり、多くはTregへ不可逆的に運命決定を受けているものの、一部は一過的にFoxp3を発現してヘルパーT細胞(Th)へ分化する“可塑性”を示すことを明らかにした(PNAS, 2009; Science, 2009; Curr Opin Immunol, 2010; Trends Immunol, 2011; Adv Immunol, 2011; Immunity, 2012)。そして、Tregの分化状態の安定性はFoxp3発現自体ではなくFoxp3遺伝子のTSDR (Treg-specific demethylation region)と呼ばれる発現制御領域のDNA脱メチル化というエピジェネティックな“記憶”メカニズムにより制御されることを示唆した(Immunity, 2012)。
　我々の結果は、Tregへの不可逆的な運命決定はFoxp3発現の有無によって一義的に規定されるわけではなく、多段階を経て進行する過程である、ということを示しているが、現時点ではこの多段階にわたるTreg運命決定機構はほとんど明らかにされていない。本研究では、独自に確立したFoxp3+ T細胞のfate mappingシステム及びhigh-throughput TCRレパトア解析法を活用し、Foxp3+ T細胞が可塑性を失ってTregへ不可逆的に分化する過程とメカニズムを解明することを目的とする。特に、抗原特異性の役割に着目し、Tregの運命決定を制御する環境因子と細胞内分子ネットワークを明らかにすることを目指す。



主な論文

* correspondence
研究代表者
堀　昌平

Miyao T, Floess S, Setoguchi R, Luche H, Fehling HJ, Waldmann H, Huehn J, and *Hori S. Plasticity of Foxp3+ T cells reflects promiscuous Foxp3 expression in conventional T cells but not reprogramming of regulatory T cells.
Immunity. 36: 262-275, 2012.

*Hori S.
Regulatory T cell plasticity: beyond the controversies.
Trends in Immunology. 32: 295-300, 2011.

Komatsu N, Mariotti-Ferrandiz ME, Wang Y, Malissen B, Waldmann H, and *Hori S. Heterogeneity of natural Foxp3+ T cells: a committed regulatory T cell lineage and an uncommitted minor population retaining plasticity.
Proc Natl Acad of Sci USA.106: 1903-1908, 2009.

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