創薬・医療技術基盤プログラム

創薬化学基盤ユニット

化合物を磨く~低分子創薬を支える構造最適化~
メディシナルケミストリーを基盤とした研究開発段階のステージアップ

 創薬化学基盤ユニットは、創薬・医療技術基盤プログラムのテーマおよびプロジェクトの推進の一翼を担い、メディシナルケミストリーを基盤として研究開発段階のステージアップを図ります。具体的には、テーマおよびプロジェクトの低分子化合物によるアプローチにおいて、目的とするターゲットへ薬理活性を有する新規医薬品候補化合物の合成と、薬理学的および薬物代謝・薬物動態学的アッセイデータ等に基づく構造活性相関研究を進め、開発候補化合物の同定を目指します。

 また、医薬品探索研究の初期段階におけるFragment-Based Drug Discovery(FBDD)は、シード・リード化合物を見出す手法として注目されています。我々は、創薬X線構造解析基盤や創薬NMR基盤、創薬分子設計基盤、創薬生化学スクリーニング基盤と密接に連携しながらFBDDを展開し、新規創薬シード・リード化合物の同定を目指します。

FBDDを基盤とする新規創薬シード・リード化合物の同定

 Fragment-Based Drug Discovery(FBDD)は、タンパク質化学、X線構造解析やNMR、インシリコ分子設計、スクリーニングと密接に連携しながら低分子フラグメントをもとにいち早くシード・リード化合物を同定する技術として創薬の初期の段階で極めて重要な役割を果たします。

図1

 

図2

理研が有する技術基盤の融合と、パラレル合成・創薬化学的構造変換によるFBDDプラットフォームを構築していきます。

 

創薬を支える構造最適化

 メディシナルケミストリーは見出されたリード化合物を、薬効、吸収、分布、代謝、排泄、毒性、物性などの様々な観点から評価し、製品コンセプトに合う最適な化合物へ磨き上げます。このプロセスでは、標的タンパクの立体構造をもとに分子設計を行うSBDDの活用、合成と評価、仮設の検証と分子設計を繰り返し医薬品としてのポテンシャルを高めていきます。

 また、創薬分子設計基盤ユニットでは、ADME/Tox予測システムの構築が進められており、化合物の代謝や安全性を予測し構造最適化にフィードバックされています。

図3

SBDD: Structure Based Drug Design
(標的タンパク質の立体構造を基にした医薬品分子設計、創薬分子設計基盤ユニットとの連携)

ADME: Absorption, Distribution, Metabolism and Elimination
(医薬品の吸収、分布、代謝、排泄)

 

 

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