広報活動

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2009年5月26日

独立行政法人 理化学研究所
独立行政法人 科学技術振興機構

タンパク質凝集構造の違いがハンチントン病の発症に関与

-同じアミノ酸配列のタンパク質が異なるアミロイド構造を形成し、毒性の強さを変える-

アミロイド構造に依存した細胞毒性

舞踊のような不随意運動をすることで知られるハンチントン病は、認知力の低下も伴う常染色体優性遺伝の神経変性疾患です。その発症メカニズムはいまだ不明のままで、治療方法も確立していないため、特定疾患(指定難病)の1つとなっています。ハンチントン病では、原因タンパク質「ハンチンチン」が、脳内で不溶性の線維状凝集体のアミロイドを形成することが分かっています。しかし、アミロイドが疾患の直接の原因なのか、結果に過ぎないのかは議論が分かれており、アミロイド構造とハンチントン病の病態の関係は依然として不明でした。

脳科学総合研究センター田中研究ユニットは、JSTと協力し、同じアミノ酸配列を持つハンチンチン断片がさまざまなアミロイド構造を形成することや、その構造の違いが細胞毒性の違いとなることを世界で初めて明らかにしました。研究グループは、ハンチンチン遺伝子の翻訳領域にあるハンチンチンエキソン1を4℃と37℃の2つの異なる温度で凝集させ、生じた線維状凝集体アミロイドの二次構造や物理的性質を調べました。その結果、それらが異なる構造を持つことを突き止め、さらにそれぞれを培養細胞に導入し、細胞生存率を評価したところ、4℃で形成したアミロイドの毒性が高く、37℃で形成したアミロイドの毒性がかなり低いことが判明しました。また、ハンチントン病モデルマウスの脳内でもアミロイド構造の多様性を確認し、線条体由来のアミロイドが最も毒性が強いことを見いだしました。ハンチントン病では主に線条体で神経細胞の脱落や変性が見られることから、アミロイド構造の多様性が細胞毒性に強く関与し、疾患の部位特異性を決める要因となっている可能性が高まりました。

アミロイド構造の違いが異なる細胞毒性を発揮することは、ハンチントン病の治療戦略の手掛かりとなるとともに、疾患原因タンパク質がアミロイドを形成するほかの多くの神経変性疾患の病態解明や治療法の開発に新たな道を開くと注目されます。

理化学研究所
脳科学総合研究センター 田中研究ユニット
ユニットリーダー 田中 元雅(たなか もとまさ)
Tel: 048-467-6072 / Fax: 048-462-4796