広報活動

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2013年11月1日

理化学研究所

樹状突起の形態形成を決める分子メカニズムの一端を解明

-無駄な樹状突起を除去し、脳内の神経回路の混線を防ぐ-

ポイント

  • 大脳皮質で神経細胞の余分な樹状突起の除去を決める遺伝子「Btbd3
  • Btbd3により情報入力が少ない樹状突起が除去され接続ミスを減らす
  • 新しく発見した分子メカニズムは動物種間で保存されていることが明らかに

要旨

理化学研究所(理研、野依良治理事長)は、大脳皮質内で神経細胞の樹状突起の形態形成を決定する分子メカニズムの一端を、マウスを使った実験により明らかにしました。これは、理研脳科学総合研究センター(利根川進センター長)視床発生研究チームの下郡智美チームリーダー、松居亜寿香研究員らの研究チームの成果です。

神経細胞は情報を伝える軸索とそれを受け取る樹状突起から成り、それぞれが正しい場所で結合して神経回路が形成されます。この時、外部からの情報入力が少ない余分な樹状突起を除去し、残った樹状突起の枝分かれを入力の多い方向に増やすことで、より効率的な神経回路が形成されます。このメカニズムが機能しないと神経回路内で不要な接続や混線が生じ、高次機能の障害につながる可能性があります。このメカニズムは、ヒトの正常な脳機能の維持に非常に重要ですが、その詳細は明らかにされていませんでした。

研究チームは、マウスの大脳皮質の体性感覚野[1]にあり、ヒゲから入力される感覚情報を処理する「バレル皮質[2]」で、余分な樹状突起を除去し、残った樹状突起の枝分かれを増やす神経細胞に着目。この神経細胞に特異的に発現している遺伝子「Btbd3[3]」の機能を阻害したところ、本来は非対称な形態になるはずの樹状突起が対称な形態を維持したままであったことから、Btbd3が樹状突起の除去と枝分かれの増加に重要な役割を果たすことが分かりました。これにより、樹状突起の形態形成を決定する分子メカニズムの一端が明らかとなりました。また、フェレットの視覚野を対象にした同様の実験も行い、異なる動物の大脳皮質でもこのメカニズムが機能していることが分かりました。

動物が生存に必要な外部からの情報を得るために利用する脳の領域は、動物種によって異なります。どのようにしてこの多様性が生まれ、種によって異なる神経回路が進化したのかは謎のままでした。今回、マウスの体性感覚野とフェレットの視覚野という、それぞれ違う脳領域で同じメカニズムが機能していることが分かりました。これにより、今回発見した分子メカニズムが、その謎の解明につながると期待できます。

本研究成果は、米国の科学雑誌『Science』オンライン版(10月31日付け:日本時間11月1日)に掲載されます。

背景

私たちの脳は、数百億個以上の神経細胞同士がつながり合って複雑な脳神経回路を構成しています。この神経回路は、それぞれの神経細胞が軸索を伸ばし、特定の神経細胞の樹状突起にたどり着き、つながることで築かれます(図1)。脳は、神経細胞同士がさまざまな情報をやり取りすることで機能しています。

神経回路の形成は胎児期から始まりますが、この時期は外部からの情報の入力が少なく、神経細胞がどの入力に対して樹状突起の枝分かれを増やすべきか分からない状態にあります。このため、神経細胞は胎児期に予め過剰な樹状突起を形成し、誕生後に外部からの入力に応じて、余分な樹状突起を除去し、残った樹状突起の枝分かれを増加させることで効率的な神経回路を形成していくことが知られています。

神経細胞が樹状突起の枝分かれを増加させる際、樹状突起の本数の制御や方向性の決定は、多数の神経細胞の軸索と樹状突起が複雑に絡み合った脳内において、不要な接続を回避し、接続ミスを起こさないために非常に重要な過程です。この樹状突起の適切な形態形成を司るメカニズムが機能しない場合、大脳皮質内で神経回路の混線を引き起こし、高次機能の障害につながる可能性があります。このメカニズムは、正常な脳機能の維持に非常に重要ですが、その詳細は明らかにされていませんでした。

過去の研究から、マウスの大脳皮質の体性感覚野にあり、ヒゲからの感覚情報処理を行うバレル皮質(図2)には、感覚情報の入力を多く受ける方向にのみ樹状突起の枝分かれを増やす神経細胞が存在することが知られていました。この神経細胞の樹状突起は、誕生直後の外部からの情報入力が少ない時期には対称な形態を示していますが、発達に伴い外部入力が増加するに従ってその形態を非対称に変化させることも分かっていました。

研究チームは、マウスのバレル皮質を用いて、情報の入力により樹状突起の形態が変化するメカニズムを解明しようと試みました。

研究手法と成果

研究チームはマウスの大脳皮質の体性感覚野に存在するバレル皮質で、外部入力に従って樹状突起の形態を変化させる神経細胞に特異的に発現する遺伝子の単離を行いました。そして、その中のBtbd3という遺伝子に着目し実験を行いました。

まず、Btbd3の機能を阻害したときの、バレル皮質の神経細胞の変化を調べました。すると、感覚情報の入力が少ない方向にある余分な樹状突起が除去されずに、本来は非対称な形態を示す樹状突起が、対称な形態を維持したままでした(図3)。

次に、普段はBtbd3が発現していないマウスの大脳皮質の視覚野の神経細胞に強制的にBtbd3を発現させました。その結果、対称な形態を示すはずの樹状突起が、視覚情報が多く入力する方向にのみ枝分かれするようになり、樹状突起は非対称な形態になりました(図4)。

さらに、マウスとは異なり、感覚情報よりも、視覚情報を多く利用して生活するフェレットでBtdb3の発現を調べました。その結果、視覚野の神経細胞でBtdb3が多く発現していること(図5)、また、樹状突起が視覚情報の入力依存的に非対称に形態変化を起こすことを見いだしました(図6)。このことから、フェレットではBtbd3が視覚野における神経細胞の樹状突起の形態変化に関っていることが示唆されました。そこで、視覚野の神経細胞でBtbd3の機能を阻害したところ、視覚情報の入力に関らず過剰な樹状突起の除去が行われず、樹状突起は対称な形態を維持したままでした。

以上の結果から、大脳皮質内での神経細胞の樹状突起の除去と枝分かれの増加に、Btbd3が重要な役割を果たすことが分かりました。これにより、樹状突起の形態形成を決定する分子メカニズムの一端が明らかとなりました。

また、この分子メカニズムはマウスとフェレットという異なる種間で保存されていることも分かりました。

今後の期待

今回の研究から、発達時における過剰な樹状突起の除去がどのような分子メカニズムで起こるのかが明らかになりました。研究チームが発見したメカニズムは種を超えて保存されることから、今後はマウスやフェレットを用いて、過剰な樹状突起が除去されずに残ることが、どのような脳機能障害をもたらすのかを明らかにしていきます。こうした成果を、ヒトが神経回路の混線によってどのような精神疾患を引き起こすのか、そのメカニズムどのようなものか、などの解明につながると期待できます。

動物が生存に必要な外部からの情報を得るために利用する脳の領域は、動物種によって異なります。どのようにしてこの多様性が生まれ、種によって異なる神経回路を進化させたのかは謎のままでした。今回、マウスの体性感覚野とフェレットの視覚野という、それぞれ違う脳領域でこのメカニズムが機能していることが分かりました。今回発見した分子メカニズムが、その謎の解明につながる可能性もあります。

原論文情報

  • Asuka Matsui, May Tran, Aya C. Yoshida, Satomi S. Kikuchi, Mami U, Masaharu Ogawa and Tomomi Shimogori. "BTBD3 Controls Dendrite Orientation Toward Active Axons in Mammalian Neocortex". Science, 2013.

発表者

理化学研究所
脳科学総合研究センター 視床発生研究チーム
チームリーダー 下郡 智美 (しもごおり ともみ)

お問い合わせ先

脳科学総合研究センター 脳科学研究推進室
Tel: 048-467-9757 / Fax: 048-462-4914

報道担当

理化学研究所 広報室 報道担当
Tel: 048-467-9272 / Fax: 048-462-4715
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産業利用に関するお問い合わせ

理化学研究所 社会知創成事業 連携推進部
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補足説明

  1. 大脳皮質体性感覚野
    第一体性感覚野(primary somatosensory area, SI)は中心後回、ブロードマンの脳地図の3、1、2野にあり、脳の局所と各身体部位に点対点の対応関係がある体部位再現という地図を持つ。
  2. バレル皮質
    齧歯(げっし)類に特徴的な、第1次体性感覚野での、ひげや顔の地図的な体性部位再現。
  3. Btbd3
    BTB(BR-C, ttk and bab)/POZ(Pox virus and Zinc finger)ドメインを持つファミリータンパクのタンパクの一員。機能は全く明らかにされていなかった。

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神経細胞(樹状突起と軸索)の図

図1 神経細胞(樹状突起と軸索)

ヒトの脳は、数百億個以上の神経細胞同士がつながり合って複雑な脳神経回路を構成している。神経回路は、それぞれの神経細胞が軸索を伸ばし、特定の神経細胞の樹状突起にたどり着き、つながることで築かれる。

マウスのバレル皮質

図2 マウスのバレル皮質

  1. マウスの鼻口部。ヒゲが秩序よく並んでいる様子が見える。
  2. 大脳皮質への投射の様子(バレル皮質)。大脳皮質第4層を凍結切片により切り出し、チトクロームオキシダーゼ染色により可視化したもの。鼻口部でのヒゲの並びに対応したパターンが見られる。
Btbd3を阻害したときのマウスのバレル皮質の神経細胞

図3 Btbd3を阻害したときのマウスのバレル皮質の神経細胞

上:通常マウス(コントロール)。脳の体性感覚野のバレル皮質の神経細胞を可視化すると個々の神経細胞の樹状突起が感覚情報の入力が多い(活性が高い)方向にのみ枝分かれし、樹状突起は非対称な形態となる。

下:これらの細胞でBtbd3の機能を阻害すると、感覚情報の入力が少ない(活性が低い)方向にある樹状突起が除去されず、樹状突起は対照な形態となる。

Btbd3を人為的に発現させたマウスの視覚野

図4 Btbd3を人為的に発現させたマウスの視覚野

左:通常マウス(コントロール)の視覚野ではBtbd3の発現が見られず、樹状突起は視覚情報の入力の量に関らず対照な形態を維持する。

右:Btbd3を強制的に発現させると樹状突起が視覚情報の入力が少ない領域(左側)から除去され、多い方向(右側)にのみ枝分かれし、非対称な形態に変化する。

Btbd3を阻害したときのフェレットの視覚野

図5 フェレットの視覚野におけるBtbd3

Btbd3のmRNAの発現を調べた結果、体性感覚野だけでなく視覚野でより強い発現が確認された(青い染色部位)。

Btbd3を阻害したときのフェレットの視覚野

図6 Btbd3を阻害したときのフェレットの視覚野

左 :視覚情報の入力が左右両方からある場合は、フェレットの視覚野細胞の樹上突起は対照な形態を示す(通常マウス:コントロール)。

中央:視覚情報の入力が偏って、右側からの入力が多くなった場合は、神経細胞の樹状突起は非対称な形態になる。

右 :Btbd3の機能を阻害すると、右側からの入力が多くなっていても樹状突起は形態変化を起こすことができなくなる。

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