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2014年3月11日

理化学研究所

足りない糖鎖を補う仕組みを解明

-糖転移酵素Fut8欠損がGnT-ⅢのmRNA量を増加させる-

Fut8 欠損細胞でのGnT-Ⅲ発現上昇メカニズムの図

Fut8 欠損細胞でのGnT-Ⅲ発現上昇メカニズム

細胞の表面にひげのように生えている「糖鎖」は、その名の通り糖(単糖)が鎖状に連なったものです。糖鎖は糖転移酵素によって細胞内で作られ、タンパク質や脂質に結合して細胞同士の情報伝達やタンパク質の品質管理・機能調節など生体にとって重要な役割をはたしています。しかし、糖鎖の機能の全てが解明されているわけではなく、不明な点も多くあります。

理研の研究者を中心とした共同研究グループは、糖転移酵素の1つ「Fut8」に着目しました。これまでに、Fut8を欠損させたマウスの大半が3日以内に死亡してしまい、生存した場合も成長が遅れたり、統合失調症に似た行動を示したりするなどの異常がみられることが分かっていました。しかし、一方で、糖鎖に関わる遺伝子を欠損させても、マウスが必ずしも重い症状を示さずに生存する場合もたくさんあります。これは、遺伝子には、緊急時に対応する予備能力や補完機能が備わっていることを示しています。そこで、研究グループは、Fut8欠損マウスを用いて、糖転移酵素の欠損が糖鎖の構造に与える影響と、その仕組みの解明に挑みました。

Fut8欠損マウスの胎児線維芽細胞や血清中の免疫グロブリンG1(IgG1)の糖鎖構造を調べたところ、「バイセクティングGlcNAc」という糖を含んだ糖鎖が増加し、それを作る糖転移酵素GnT-Ⅲの活性が通常のマウスに比べ8倍に上昇していました。また、GnT-Ⅲの発現に関わるmRNAの量も3倍に増加していました。この原因を解明するためにFut8欠損マウスの胎児線維芽細胞の遺伝子の変化を調べました。その結果、この細胞内でシグナル伝達タンパク質であるWntのターゲット遺伝子が増加していること、遺伝子の転写を活性化させるβ-カテニンの正常な分解が行われないため細胞内に蓄積していることが分りました。これらの結果から、「Fut8が欠損した細胞では、Wntのターゲット遺伝子が増加する⇒これによってβ-カテニンのリン酸化が阻害され蓄積量が増える⇒大量のβ-カテニンがGnT-Ⅲの発現を上昇させ、バイセクティングGlcNAcを含む糖鎖が増加する」という一連のメカニズムが明らかになりました。

今回の研究により、糖転移酵素を欠損させても、生物には環境に適応するために他の糖転移酵素を発現させて“糖鎖不足を補う仕組み”を備えていることが示されました。

理化学研究所
グローバル研究クラスタ 理研-マックスプランク連携研究センター システム糖鎖生物学研究グループ 疾患糖鎖研究チーム
チームリーダー 谷口 直之 (たにぐち なおゆき)
研究員 栗本 綾子 (くりもと あやこ)(当時)