広報活動

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2014年4月14日

独立行政法人理化学研究所
独立行政法人科学技術振興機構

次世代型アルツハイマー病モデルマウスの開発に成功

-アルツハイマー病研究に資する新規リソース基盤に-

第二世代APPマウスの病理

第二世代APPマウスの病理

第二世代APPマウスのアミロイド病理は、患者のアミロイド病理と非常に類似していた

アルツハイマー病の発症には、さまざまな要因があるとされますが、脳内にアミロイドβペプチド(Aβ)が凝集しアミロイド斑となって過剰に蓄積することが、引き金になると考えられています。病気の研究には病態を再現するモデル動物が使われることが多く、実際の作製では、病気の原因となる遺伝子を同定しその遺伝子を過剰に発現させるか、あるいは欠損させています。アルツハイマー病のモデル動物を作る場合には、これまでにAβの前駆体であるアミロイド前駆体タンパク質(APP)の遺伝子変異が同定されているため、APPを過剰に発生させたAPP過剰マウスが使用されてきていました。これを「第一世代アルツハイマー病モデルマウス」と呼びます。しかし、過剰発現したAPPが強い記憶障害などを引き起こし、また脳内のアミロイド蓄積もアルツハイマー病患者との類似性が低いなど、ヒトのアルツハイマー病モデルマウスとして適切とは言い切れませんでした。

理研の研究チームは、より患者に近似したモデルマウスの開発に取り組みました。まず、APPの発現法として、従来の過剰発現法ではなく、遺伝子を置き換える「ノックイン技法」を用いました。家族性アルツハイマー病の遺伝子変異を多重に、かつ同時に組み込んだターゲッティングベクター(特定の標的遺伝子配列に変異を導入したり、欠損させたりするための組換えを行うベクター)を作製し、ノックインによる遺伝子の置き換えを行うことで「APPノックインマウス(第二世代APPマウス)」の開発に成功しました。これまでのAPP過剰発現マウスでは、12カ月齢からアミロイド斑の形成が認められますが、今回開発した第二世代APPマウスでは、APPの発現量は野生型と同じであるにも関わらず、アミロイド斑の形成は6カ月齢から確認できました。また、齢を重ねるほどアミロイド斑が多く形成され、蓄積するAβ種も患者と同様でした。神経炎症やシナプスの脱落もあり、18カ月齢から記憶学習能の低下も認められました。

第二世代APPマウスは患者の脳のアミロイド蓄積に忠実なだけでなく、第一世代モデルマウスでしばしば発生する飼育・繁殖中の原因不明の突然死が起きないため、アルツハイマー病モデルとして極めて有用なモデルマウスであることが分かりました。今回、開発したモデルマウスは、既存モデルマウスに代わって世界標準になる可能性が高く、未解明のアルツハイマー病の病態メカニズムの解明や、予防・治療のための創薬や診断法の開発など、臨床応用の研究に欠かせないリソース基盤になると期待できます。

理化学研究所
脳科学総合研究センター 神経蛋白制御研究チーム
チームリーダー 西道 隆臣 (さいどう たかおみ)
副チームリーダー 斉藤 貴志 (さいとう たかし)