広報活動

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2014年9月9日

理化学研究所

カルシウムチャネルの新しいアロステリック阻害メカニズム

-トランスグルタミナーゼがIP3受容体チャネルの働きを止めることを発見-

トランスグルタミナーゼによる新しいアロステリック制御メカニズムの図

トランスグルタミナーゼによる新しいアロステリック制御メカニズム

細胞小器官の1つの小胞体の膜上には、記憶や学習に重要な役割を果たすタンパク質「IP3受容体」が存在します。このIP3受容体は4つ組み合わさって、その中心部にカルシウムイオンを1つだけ通す小さなイオン透過口を作り、カルシウムチャネルとして働きます。脳の神経細胞に信号が伝わると、細胞膜からIP3(イノシトール三リン酸)が切りだされ、細胞内を遊離してIP3受容体に結合します。すると、カルシウムチャネルに「アロステリック変化」と呼ばれる変化が生じ、小胞体からカルシウムイオンが細胞内に放出され、記憶・学習や細胞機能に関わるさまざまな生化学反応が起こります。しかし、アロステリック変化の制御メカニズムの多くは未解明のままでした。

理研の研究チームは、この制御メカニズムの解明に取り組みました。そのために、カルシウムチャネルを構成するIP3受容体の4つのサブユニットが組み合わさっている状態を正確に検出できる方法を考案しました。この方法を用いて、サブユニットの配置を調節する因子を探したところ、カルシウムイオンで活性化されIP3受容体に働く酵素「トランスグルタミナーゼ」を見いだしました。

この酵素は、タンパク質のグルタミン残基とリジン残基の共有結合反応を触媒します。そこで、トランスグルタミナーゼが、IP3受容体の制御にも関与するかどうかを実験的に確かめることにしました。その結果、神経細胞やグリア細胞に存在する2型トランスグルタミナーゼが1型IP3受容体の2746番目のグルタミン残基と隣接したサブユニットを共有結合させて、アロステリック変化を阻害することが明らかになりました。さらに、この制御がオートファジー(自食作用)にも関わっていることが分かりました。

トランスグルタミナーゼは、アルツハイマー病やハンチントン病など神経疾患の脳で活性化することが分かっています。研究チームはハンチントン病患者のリンパ球やモデルマウスなどを使って実験し、アロステリック阻害メカニズムがハンチントン病に関与する可能性を見いだしました。カルシウムシグナルやオートファジーの制御異常は、認知症の原因となる神経変性疾患でも報告されています。今回の成果は、認知症の発症メカニズムの理解にも役立つと期待できます。

理化学研究所
脳科学総合研究センター 発生神経生物研究チーム
チームリーダー 御子柴 克彦 (みこしば かつひこ)
研究員 濱田 耕造 (はまだ こうぞう)