広報活動

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2015年1月12日

理化学研究所

ダイニン分子モーターの活性化機構の解明に向け大きく前進

-滑脳症の分子メカニズムの一端が明らかに-

神経細胞の軸索内輸送とダイニンMTBD-微小管複合体の構造の図

図 神経細胞の軸索内輸送(左)とダイニンMTBD-微小管複合体の構造(右)

私たちの細胞内では、分子モーターと呼ばれるタンパク質が、神経伝達物質を含む小胞や細胞小器官などの荷物を運ぶ「輸送車」として働いています。ダイニンも分子モーターの1つで、微小管と呼ばれる「道路」の上を一方向に動いています。この細胞内の輸送システムが機能不全に陥ると、必要な場所に必要な荷物が届かなくなって疾患を引き起こします。ダイニンの活性は、微小管と結合していないときは低く抑えられていますが、結合することによって数十倍に上がります。これは、ダイニンが微小管と結合したときだけ、活性の“スイッチ”がオンになる仕組みがあることを意味します。しかし、その分子メカニズムは明らかになっておらず、とくに微小管との相互作用に関する報告は、ほとんどありませんでした。

理研の研究者と、大学の研究者との共同研究グループは、微小管を構成するチューブリン分子の荷電アミノ酸をアラニンに置き換えた変異株を使い、ダイニンの運動や機能に重要な役割を果たすアミノ酸のふるい分けを行いました。その結果、α-チューブリンの403番目の正荷電アミノ酸「R403」と416番目の負荷電アミノ酸「E416」が変異すると、ダイニンが活性化されず、運動の方向性を失うことが分かりました。また、ダイニン微小管結合部位 (MTBD)が微小管に結合している様子を特殊な電子顕微鏡で観察したところ、R403 とE416がダイニン分子中のアミノ酸と静電的に作用していることが示されました。この相互作用がスイッチになり、ダイニンの活性化が起こっていることが示されました。とりわけ、α-チューブリンR403とダイニンの相互作用がダイニン活性化スイッチのメカニズムで、中心的な役割を果たしている可能性を確認しました。

チューブリンR403の変異は、先天性難病の「滑脳症」の患者さんから見つかっています。R403の変異によって起こるダイニンの運動機能不全が、滑脳症の原因であることが、今回の成果によって示唆されました。研究で使われたダイニンと変異微小管だけで作られるシンプルな実験システムが、疾患のモデルシステムとして利用され、治療薬の開発へとつながることが期待されます。

理化学研究所
脳科学総合研究センター 分子動態解析技術開発チーム
チームリーダー 武藤 悦子 (むとう えつこ)
研究員 内村 誠一 (うちむら せいいち)