広報活動

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2015年3月12日

理化学研究所

形態形成などに関わるHhシグナル伝達系の分子機構の一端を解明

Sufu遺伝子はHhシグナル伝達系の最下流に位置する転写因子を制御-

図

Hhシグナル伝達のモデルと今回明らかにしたT396I変異Sufuタンパク質の活性

動物の頭、四肢、神経などの発生では、組織内の相対的な位置が決定され、それに従って適切な発生過程をたどり、最終的な組織の形に発達します。「ヘッジホグ(Hh)シグナル伝達系」は、おのおのの細胞が正常な発生ができるように正しい位置情報を得るためのシステムの一つで、体作りには欠くことができない重要な仕組みといえます。また、成体となってもHhシグナル伝達系は働いており、この経路に異常が起きると、がんの発生につながることも知られています。このように、胎児の体作りから成体での恒常性の維持まで関わりをもつことから、Hhシグナル伝達系について多くの研究が行われています。しかし、Hhシグナル伝達系の分子レベルでの制御機構は非常に複雑で、まだ十分には解明されていません。理研の研究者らを中心とした共同研究グループは、その解明に取り組みました。

共同研究グループは、細胞膜と核との間でHhシグナル伝達系を仲介する「Sufuタンパク質」に着目しました。Sufuタンパク質は、シグナルの活性化を促進する「Gli1、Gli2」と、抑制する「Gli3」というGli転写因子群を制御しているタンパク質です。Sufuタンパク質を作るのがSufu遺伝子ですが、通常、特定の遺伝子の機能を調べるには、その遺伝子をノックアウトする手法を用いています。しかし、この手法で作られたSufuノックアウトマウスは、発生初期で死んでしまって、発生後期や生まれた後での遺伝子機能の解析ができません。そこで、共同研究グループは、遺伝子機能をノックアウトするのではなく、一部の機能のみを変えて解析できるように、Sufuタンパク質の1つのアミノ酸配列だけを変えた「点突然変異マウス」を作りました。これを用いて、発生後期以降のHhシグナル伝達系の解明を行うとともに、生体内でのGli転写因子の活性制御機構を明らかにしようとしました。変異Sufuタンパク質の活性を、マウスの個体や培養細胞で解析した結果、変異したアミノ酸は、3つのGli転写因子の中で、抑制型のGli3の制御だけに必要な残基であることが分かりました。一方、活性化型のGli1とGli2の2つの転写因子は、変異したアミノ酸には依存しない異なったメカニズムによって制御されることが分かりました。

今後、この2通りの分子メカニズムの制御に関わる因子を同定していくことで、Gli転写因子の活性機構の全体を明らかにできると期待できます。また、GliやGli活性制御に関わる遺伝子は、抗がん剤開発におけるターゲット遺伝子として有望であり、Sufu遺伝子の機能を詳細に知ることは、疾患の原因解明や創薬開発につながる可能性があります。

理化学研究所
バイオリソースセンター 新規変異マウス研究開発チーム
開発研究員 牧野 茂 (まきの しげる)
チームリーダー 権藤 洋一 (ごんどう よういち)