広報活動

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2015年4月9日

理化学研究所
東京大学

糖・脂質代謝に重要なアディポネクチン受容体の立体構造を解明

-メタボリックシンドローム・糖尿病の治療薬の開発へ前進-

アディポネクチン受容体の立体構造図

アディポネクチン受容体の立体構造

細胞膜には多種類の膜タンパク質が存在します。細胞外からの情報を細胞内へと伝達するなどの重要な役割を担う膜タンパク質は、創薬の標的分子として注目されています。中でも、アディポネクチン受容体(AdipoR1、AdipoR2)は、メタボリックシンドローム(内臓性脂肪症候群)の「鍵」となる分子として注目されている膜タンパク質です。アディポネクチン受容体は、脂肪細胞から分泌されるホルモンのアディポネクチンによって活性化され、細胞内で糖と脂質の代謝を促進し、糖尿病やメタボリックシンドロームになりにくくする作用があります。タンパク質の立体構造が分かれば、薬の設計に役立つ情報が得られます。しかし、アディポネクチン受容体は試料調製の困難さから、その立体構造の情報が得られていません。

理研と東京大学の研究者らによる共同研究グループは、アディポネクチン受容体の立体構造の解明に取り組みました。従来は難しかった高純度の膜タンパク質を大量かつ安定的に調製する手法や、人工の脂質二重膜中で膜タンパク質の結晶化を行う結晶化手法などを使い、アディポネクチン受容体の結晶化に成功しました。次に、大型放射光施設「SPring-8」のマイクロフォーカスビームラインを用いて、この結晶をX線解析し、アディポネクチン受容体のAdipoR1およびAdipoR2の立体構造を高分解能で解明しました。

その結果、アディポネクチン受容体の立体構造は、現在までに知られている膜タンパク質の立体構造とは異なる、新しい立体構造をもつことが分かりました。とくにAdipoR1/AdipoR2の膜貫通部位の螺旋(らせん)構造は、これまで解明された膜タンパク質が持っていた特徴的な曲がりがなく、従来と異なった働き方をするタンパク質と考えられました。また、AdipoR1/AdipoR2の膜貫通部位では、螺旋構造に取り囲まれた空洞があり、その中に亜鉛イオンを結合していました。受容体タンパク質で、膜貫通部位に亜鉛を結合したものが見つかったのは初めてです。亜鉛イオンと相互作用するアミノ酸残基はアディポネクチン受容体の活性に重要であることも確認しました。

アディポネクチン受容体の立体構造情報は、その作用メカニズムの解明の基礎になります。この立体構造情報に基づいたメタボリックシンドロームの予防薬や治療薬の研究・開発につながっていくと考えられます。

理化学研究所
上席研究員研究室 横山構造生物学研究室
上席研究員 横山 茂之 (よこやま しげゆき)