広報活動

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2015年4月14日

理化学研究所
藤田保健衛生大学

多動障害や社会行動の異常を抑える新しい分子機構を発見

-アービットはCaMKIIαの活性制御を介しカテコールアミンの恒常性を維持-

アービットによるCaMKIIα活性抑制を介したカテコールアミンの恒常性維持機構と破綻の図

アービットによるCaMKIIα活性抑制を介したカテコールアミンの恒常性維持機構と破綻

私たちの気分や行動は、脳内で働くモノアミンと呼ばれる神経伝達物質によって制御されています。モノアミンの中でも、ドーパミンやノルアドレアリンといった「カテコールアミン」は注意力や衝動性の制御に関わっています。カテコールアミンの異常は多くの精神神経疾患で見られる多動障害(活動量の増加)や社会行動の異常(過剰接触)などを引き起こす原因の1つであると考えられています。しかし、脳内のカテコールアミンを適切な量に保つメカニズムには、解明されていない点が多々ありました。理研と藤田保健衛生大学との共同研究チームは、その解明に挑みました。

共同研究チームは、細胞内カルシウムチャネルであるイノシトール三リン酸受容体の活性を制御する因子「アービット(IRBIT)」に着目しました。アービットは、電解質の輸送や、分泌、mRNAの成熟、ゲノムの安定化など数多くの生命現象に寄与することが明らかになってきています。ただ、アービットが最も多く存在している脳神経系での役割はよく分かっていませんでした。共同研究チームは、脳組織においてアービットと相互に作用する新たな分子を、さまざまな解析法を用いて探索しました。その結果、アービットは、脳内で多様なタンパク質のリン酸化を担っているα型カルシウムモデュリン依存性キナーゼⅡ(CaMKⅡα)と結合し、その活性を抑えていることを発見しました。また、マウスによる実験では、脳内にアービットが存在しない場合にはCaMKⅡαが異常に活性化し、ドーパミン産生時の活性化速度を決めている酵素「チロシンヒドロキシラーゼ」のリン酸化を促進して、マウス脳内のドーパミン量を増化させることが分かりました。さらに、アービットを欠損させたマウスの行動を解析した結果、多動障害や社会行動の異常を示すことも明らかにしました。こうした結果は、アービットが脳内でCaMKⅡαの活性を抑制することで、間接的にチロシンヒドロキシラーゼの活性を制御し、脳内のカテコールアミンを適切な量に保っていることを示しています。

共同研究チームは、今回、脳内のカテコールアミン量を制御する新しい分子機構を明らかにしました。今後、ヒトにおいてアービット遺伝子の変異と多動障害や社会行動異常との関連を解明していくことができれば、精神神経疾患の治療や創薬などの研究が進展すると期待できます。

理化学研究所
脳科学総合研究センター 発生神経生物研究チーム
チームリーダー 御子柴 克彦 (みこしば かつひこ)