広報活動

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2015年5月8日

理化学研究所

小胞体内腔タンパク質が血圧制御に重要な役割を果たす

-血中アンジオテンシン濃度の調節に新たな知見-

ERp44による血圧制御機構のモデル図

ERp44は、ERAP1とジスルフィド結合(S-S結合)を介して結合し、ERAP1を小胞体に留める。ジスルフィド結合が還元されてERp44との結合がなくなるとERAP1は細胞外に放出されて、アンジオテンシンIIを分解して血圧に影響する。つまり、ERp44は酸化還元によりERAP1の細胞内と細胞外の局在を決定し血圧を調節する。

細胞外に分泌される分泌タンパク質や細胞膜タンパク質は、細胞小器官の1つである小胞体内腔に入って正しく折り畳まれ、正常な立体構造となったタンパク質だけがゴルジ体を通って最終目的地に到達します。しかし、ストレスでこの“品質管理機構”が破綻すると、小胞体内腔で異常な立体構造のタンパク質が蓄積し、神経変性疾患などさまざまな病気を引き起こすとされています。小胞体には正常な折り畳みを助ける分子シャペロンやタンパク質修飾酵素が存在し、タンパク質の正常な立体構造や多量体の形成を調節しています。その一つに「ERp44」というタンパク質があり、多量体の形成や分泌を小胞体内腔で調節し、タンパク質の品質管理に関わっていることが知られていました。しかし、ERp44が生体内でどのような働きをするかは分かっていませんでした。そこで理研の研究者を中心とした研究チームはERp44に着目し、その働きを明らかにしようとしました。

研究チームは、ERp44を欠損させたマウスを作成しERp44の働きを調べました。その結果、ERp44欠損マウスは、血圧を上げる作用があるぺプチド「アンジオテンシンⅡ」が野生型マウスに比べて不安定で、その濃度が低下して低血圧を示しました。さらに詳しく調べたところ、野生型マウスでは、タンパク質分解酵素「ロイシンアミノペプチターゼ(LAP)」の1つで、アンジオテンシンⅡを分解する「ERAP1(小胞体アミノペプチダーゼ1)」が小胞体内腔でERp44とジスルフィド結合して、小胞体内腔に留まっていました。一方、ERp44欠損マウスでは、ERp44が小胞体内腔に留まることができずに細胞外に分泌し、血中のアンジオテンシンⅡが分解されて低血圧を起こすことが明らかになりました。また、急速な血圧の低下を示す敗血症のモデル実験では、ERp44とERAP1の結合が増え、血圧低下を抑制することが分かりました。

今回の研究で、小胞体内腔の酸化還元状態がERp44とERAP1の結合に影響すること、その結果として、血液中のERAP1の量が変わり、アンジオテンシン濃度が変化して血圧に影響を与えることが示されました。今後、ヒトの血圧に小胞体内腔の酸化還元状態や、ERp44とERAP1の相互作用がどのように関わるか、解明が待たれます。

理化学研究所
脳科学総合研究センター 発生神経生物研究チーム
チームリーダー 御子柴 克彦 (みこしば かつひこ)
研究員 久恒 智博 (ひさつね ちひろ)