広報活動

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2016年1月28日

理化学研究所
東京大学
琉球大学

2型糖尿病に関わる新たな遺伝子領域を発見

-新たな治療薬開発の一助に-

要旨

理化学研究所(理研)統合生命医科学研究センター腎・代謝・内分泌疾患研究チームの前田士郎チームリーダー(琉球大学医学研究科 教授)、今村美菜子客員研究員(琉球大学医学研究科 准教授)と東京大学大学院医学系研究科/東京大学医学部附属病院の門脇孝教授らの共同研究チームは、日本人4万人以上を対象としたゲノムワイド関連解析(GWAS)[1]を行い、日本人の2型糖尿病[2]の発症に関わる7つの疾患感受性遺伝子領域を新たに同定しました。また、疾患感受性遺伝子領域内の遺伝子と、2型糖尿病治療薬のターゲット遺伝子とのつながりを調べることで、新規治療薬候補を同定しました。

2型糖尿病は、生活習慣などの環境要因とともに遺伝要因が発症に関与することが知られています。これまでに国内外の研究グループによって精力的にGWASが実施され、2型糖尿病の発症に関与する疾患感受性遺伝子領域が数多く報告されています。しかし、日本人における遺伝要因を解明するためには、日本人を対象としたGWASを行う必要があります。

共同研究チームは日本人集団のみを用いた2型糖尿病GWASとしては最大規模となる約4万人のゲノムの一塩基多型(SNP)[3]を網羅的に解析し、別の日本人集団約1万3千人のゲノムを用いた検証解析を経て、疾患感受性との関連が認められる7つの遺伝子領域を同定しました。また、約22万人の外国人のゲノムを用いて関連を検証した結果、日本人集団で同定された7領域のうち5領域で、外国人においても疾患感受性との関連が再現されました。さらに、今回同定した7領域と既知の疾患感受性遺伝子領域内の遺伝子について多様な生物学的データベースとの網羅的な照合を行い、疾患感受性遺伝子と創薬データベース上のターゲット遺伝子とのつながりを調べたところ、既存の2型糖尿病治療薬に加えて、その他の病気の治療薬として開発されている薬の中にも2型糖尿病の疾患感受性遺伝子領域をターゲットとしているものが複数存在することがわかりました。これらの薬は2型糖尿病治療に適応できる可能性があり、新たな治療薬開発の一助となることが期待できます。

本研究は、文部科学省が推進するオーダーメイド医療の実現プログラム[4]の支援のもと行われました。成果は、英国のオンライン科学雑誌『Nature Communications』(1月28日付:日本時間1月28日)に掲載されます。

※共同研究チーム

理化学研究所 統合生命医科学研究センター 腎・代謝・内分泌疾患研究チーム
チームリーダー 前田 士郎(まえだ しろう)(琉球大学大学院 医学研究科 先進ゲノム検査医学講座 教授)
客員研究員 今村 美菜子(いまむら みなこ)(琉球大学大学院 医学研究科 先進ゲノム検査医学講座 准教授)

東京大学大学院医学系研究科/東京大学医学部附属病院 糖尿病・代謝内科
教授 門脇 孝(かどわき たかし)
准教授 山内 敏正 (やまうち としまさ)

背景

糖尿病患者数は全世界で3億人を超え、2035年には5億9千万人に達するとされています。また、日本の糖尿病患者数は予備群をあわせるとその数は2,000万人以上と推測されています。糖尿病患者のおよそ9割は2型糖尿病が占めています。注1)2型糖尿病の発症には生活習慣病などの環境要因のみならず遺伝要因が関与しています。これまでに国内外の研究によって80以上の2型糖尿病疾患関連遺伝子領域が見つかっていますが、多くは欧米人を対象とした解析で発見されたものです。最近では、複数の異なる民族集団の結果を統合した大規模なGWASの成果も報告されていますが、人種によって2型糖尿病を引き起こす仕組みは異なると考えられています。実際、日本人以外を対象とした解析で見つかった遺伝子領域には、日本人の2型糖尿病との関連が見られないものも存在します。日本人における2型糖尿病の遺伝要因を解明するためには、日本人を対象としたGWASを行う必要がありました。

注1)国際糖尿病連合(IDF) 「糖尿病アトラス 第6版 2014 UPDATE
厚生労働省 「平成24年 国民健康・栄養調査

研究手法と成果

共同研究チームは、日本人集団のみを用いた2型糖尿病GWASとしては最大規模となる約4万人のゲノムの一塩基多型(SNP)の網羅的な解析を行いました。具体的には、Biobank Japan[4]に登録されている2型糖尿病患者15,463人と非患者26,183人の日本人集団のDNAサンプルを用いてGWASを行いました。ヒトのゲノム全体をカバーする約580万のSNPを調べたところ疾患感受性との関連を示す遺伝子領域を新たに17ヵ所発見しました。この遺伝子領域について、患者7,936人と非患者5,539人からなる別の日本人集団で再現解析を行いました。GWASと再現解析の結果を統合した結果、疾患感受性との強い関連を示す7つの遺伝子領域(CCDC85AFAM60ADMRTA1ASB3ATP8B2MIR4686INAFM2)を同定しました(図1)。これらの遺伝子領域に含まれるSNPのうち、発症しやすいタイプのSNP(リスクアレル)を持つ人は、リスクアレルを持たない人に比べ、1.1~1.2倍程度、2型糖尿病にかかりやすいことが分かりました。次に、日本人以外の複数の民族(東アジア人、南アジア人、欧米人、メキシコ人)の患者65,936人と非患者158,030人を用いて検証解析を行ったところ、日本人集団で同定された7領域のうち5領域で疾患感受性との関連が再現されました。これまでの世界的なGWASで、複数の民族に共通する2型糖尿病の疾患感受性遺伝子領域はすでに同定済で、さらなる同定は困難と考えられていました。しかし、この結果は、日本人のような遺伝的に均一な集団を用いた大規模GWASが、日本人特有の疾患感受性遺伝子領域だけでなく複数の民族に共通した疾患感受性遺伝子領域の同定にも有用であることを示しました。

さらに、これまでに解明された疾患感受性遺伝子領域の情報と多様な生物学的データベースおよび創薬データベース上の情報を照合し、新たな2型糖尿病治療薬のターゲットとなりうる遺伝子を探索しました(図1)。これは、2013年に統合生命医科学研究センターをはじめとした国際共同研究グループが開発した関節リウマチに対するゲノム創薬手法 注2)を2型糖尿病治療薬開発に応用したものです。

共同研究チームは、2型糖尿病に関連する83の既知の遺伝子領域と今回新たに同定した7つを合わせた計90の遺伝子領域の遺伝子について、多様な生物学的データベースとの網羅的な照合を行いました。これらの遺伝子と創薬データベース上のターゲット遺伝子とのつながりを調べた結果、既存の糖尿病治療薬に加えて糖尿病以外の病気に対する治療薬として開発中の薬剤の中にも2型糖尿病疾患感受性遺伝子をターゲットとしているものが複数存在していることがわかりました(図2)。その中でもKIF11GSK3B, JUNはそれぞれ癌、白血病、慢性関節リウマチに対する治療薬として、いずれも臨床試験中の薬剤のターゲット遺伝子であり、これらの薬剤は2型糖尿病の治療にも適応できる可能性があります。

注2) 2013年12月13日プレスリリース「関節リウマチに対するゲノム創薬手法を開発

今後の期待

2型糖尿病だけでなく生活習慣病の治療法、治療薬の反応性には個人差があり、それぞれ最適な治療は異なると考えられます。本研究で明らかになった7つの疾患感受性遺伝子領域内の遺伝子を詳細に解析するなど、2型糖尿病発症のより詳しい機序を解明することで、個人の体質に合わせた治療法の確立につながる可能性があります。

また、今後新たに得られるゲノム情報とさまざまな生物学データベースや創薬データベースの情報を総合的に活用することで、より多くの治療薬の開発が期待できます。

原論文情報

  • Minako Imamura,Atsushi Takahashi, Toshimasa Yamauchi et al., "Genome-wide association studies in the Japanese population identify seven novel loci for type 2 diabetes", Nature Communications, doi: 10.1038/ncomms10531

発表者

理化学研究所
統合生命医科学研究センター 腎・代謝・内分泌疾患研究チーム
チームリーダー 前田 士郎 (まえだ しろう)
(琉球大学大学院医学研究科先進ゲノム検査医学講座 教授)
客員研究員 今村 美菜子 (いまむら みなこ)
(琉球大学大学院医学研究科先進ゲノム検査医学講座 准教授)

左から前田士郎チームリーダー、今村美菜子客員研究員

東京大学大学院医学系研究科/東京大学医学部附属病院 糖尿病・代謝内科
教授 門脇 孝 (かどわき たかし)
准教授 山内 敏正 (やまうち としまさ)

報道担当

理化学研究所 広報室 報道担当
Tel: 048-467-9272 / Fax: 048-462-4715
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国立大学法人琉球大学 広報室
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補足説明

  1. ゲノムワイド関連解析(GWAS)
    疾患感受性遺伝子を見つける代表的な方法。ヒトゲノムを網羅した数百万~1,000万の一塩基多型を対象に、対象サンプル群における疾患との因果関係を評価できる。2002年に世界で初めて理化学研究所で実施された手法であり(Ozaki K et al. Nature Genetics, 2002, doi:10.1038/ng1047)、以後世界中で精力的に実施されている。GWASとはGenome-Wide Association Studyの略。
  2. 2型糖尿病
    糖尿病はインスリン作用の不足により、慢性的に高血糖が持続する病気。正しく治療されないと、さまざまな臓器が侵され合併症をきたす。糖尿病に特有の糖尿病網膜症、腎症、神経障害といった細小血管症に加え全身の太い血管にも動脈硬化が進みやすくなり、心筋梗塞や脳梗塞を引き起こす。糖尿病患者では心筋梗塞や脳梗塞の危険が非患者に比べて2~4倍増すとされている。2型糖尿病は、インスリン分泌低下とインスリン抵抗性(インスリンの働きが悪くなること)が合わさることによって血糖値が上昇し糖尿病になるタイプ。発症には、遺伝因子(家系)と環境因子(過食、肥満、運動不足などの生活習慣)の両者が深く関わっている。日本の糖尿病患者数は約1,100万人で、そのうち90%以上は2型糖尿病であると考えられている。
  3. 一塩基多型(SNP)
    ヒトの染色体にある全DNA情報(ヒトゲノム)は、30億にもおよぶ文字の並び(塩基配列)で構成されている。この文字の並びは暗号(遺伝情報)となっており、その99.7%は全人類で共通だが0.3%程度に個人差(遺伝子多型)のあることが分かっている。多くの遺伝子多型は違っていても影響はないが、一部は病気にかかりやすいことなどに関係していると考えられている。一塩基多型(SNP=スニップ)とは、その文字の並びが1つだけ異なっているもので、30億塩基の並びの中におよそ1,000万カ所ある。
  4. オーダーメイド医療の実現プログラム
    文部科学省リーディングプロジェクトとして2003年から開始。東京大学医科学研究所に設置されているBiobank Japanに収集されたDNAや血清試料、臨床情報を解析し、遺伝子の違いを基に病気や薬の副作用の原因などを明らかにして、新しい治療法や診断法を開発するためのプロジェクト。理研統合生命医科学研究センターは遺伝子解析の中心的な役割を果たしている。
    詳細はホームページ参照。

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図1 本研究の概要

本研究では、日本人4万人の全ゲノムの網羅的解析により7つの2型糖尿病疾患感受性遺伝子領域を同定した。さらに22万人の外国人集団のゲノム解析を行った結果、7つのうちの5つの領域は民族を超えて疾患に関与することを明らかにした。また、今回同定した7つの領域を含めた2型糖尿病発症に関連する90領域内の遺伝子について多様な生物学データベースの網羅的解析および創薬データベースとの照合を行うことにより、新しい2型糖尿病治療薬候補を同定した。

図2 本研究で同定した2型糖尿病の治療標的

今回新たに同定した7領域と既知の83領域について多様な生物学的データベースおよび創薬データベース上の情報を照合し、新たな2型糖尿病治療薬のターゲットとなりうる遺伝子を探索した。水色は照合の結果得られた2型糖尿病関連遺伝子多型、紫色は創薬データベースにおいて薬剤ターゲットとされている遺伝子、緑色は2型糖尿病疾患感受性遺伝子領域内の遺伝子を示す。現在、広く使用されている糖尿病治療薬の標的遺伝子 (PPARG、KCNJ11、ABCC8)がこの解析で同定できたことから、今回の研究で用いたゲノム情報の有用性が確認できた。また、糖尿病以外の疾患に対する治療薬として開発中の薬剤が、直接あるいはタンパク質間相互作用を介して、2型糖尿病治療に適応できる可能性が示された。KIF11、GSK3B、 JUNはそれぞれ癌、白血病、慢性関節リウマチに対する治療薬としていずれも臨床試験中の薬剤のターゲット。

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