広報活動

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2016年4月28日

理化学研究所
国立精神・神経医療研究センター

ミトコンドリアゲノムの初期化機構を発見

-変異したミトコンドリアDNAはどうやって“リセット”されるのか-

1つの細胞には、数千個ものミトコンドリアが存在します。ミトコンドリアは呼吸を行い、生命活動に必要なエネルギー源ATP(アデノシン三リン酸)の生産工場として機能しています。また、ミトコンドリアは真核生物の祖先に寄生したバクテリアの子孫といわれ、その名残として細胞核とは別に、独自の環状をした「ミトコンドリアDNA(mtDNA)」を持っています。

ミトコンドリアによる呼吸は副産物として活性酸素種(ROS)を発生し、その作用でmtDNAはしばしば突然変異をして“変異型”になります。加齢に伴い変異型が蓄積すると、細胞内で正常型と変異型が混在した「ヘテロプラスミー」状態になっていきます。そして、変異型の比率が一定以上になると、ミトコンドリアの機能が低下し、脳卒中、精神病、認知症、心筋症、糖尿病などを含む“ミトコンドリア病”を発症します。一方、健康な新生児のミトコンドリアは、ほぼ全てが正常型で占める「ホモプラスミー」状態となっています。遺伝の過程で起きるヘテロプラスミーからホモプラスミーへの初期化は、酵母からヒトまで共通にみられますが、人工多能性幹細胞(iPS細胞)ではミトコンドリアの初期化は起こっていないこともわかっています。

2006年、理研の研究者を中心とする共同研究グループは出芽酵母において、ROSを発生させる処理を行うと、ヘテロプラスミーのmtDNAがホモプラスミー化することを発表しました。今回、共同研究グループはヒト細胞でも同様の現象がみられるかどうかを調べ、次のことが分かりました。ミトコンドリア患者由来のヘテロプラスミーの細胞に、適度な濃度の過酸化水素(H2O2)を加えてROSを発生させます。すると、ローリングサークル型のDNA複製が誘起され、直鎖状の頭-尾結合をした大きな分子量の「線状多量体(コンカテマー)」が合成されます。その後、細胞の栄養増殖に伴って、正常型mtDNAのコンカテマーを受け継いだ細胞と変異型mtDNAのコンカテマーを受け継いだ細胞から、それぞれ正常型だけ、もしくは変異型だけの環状mtDNAからなる、ホモプラスミー化した子孫細胞を生じます(図参照)。

今回の結果は遺伝の過程で、ミトコンドリア機能を健全化した子孫が誕生するメカニズムの理解に迫るものです。また、病的ヘテロプラスミーのヒト細胞を正常型mtDNAのみからなる細胞に変換できる可能性があり、今後ミトコンドリア病の治療法やiPS細胞の安全な利用法の開発につながることが期待できます。

活性酸素種(ROS)によるヒト細胞のミトコンドリアゲノム初期化促進モデル図

図 活性酸素種(ROS)によるヒト細胞のミトコンドリアゲノム初期化促進モデル

理化学研究所
主任研究員研究室 吉田化学遺伝学研究室
専任研究員 凌 楓 (リン・フォン)
主任研究員 吉田 稔 (よしだ みのる)