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2016年12月20日

理化学研究所

細胞死を司るカルシウム動態の制御機構を解明

-アービットが小胞体-ミトコンドリア間のCa2+の移動を制御-

アービットが小胞体-ミトコンドリア間のCa<sup>2+</sup>の動きを制御するメカニズム

図 アービットが小胞体-ミトコンドリア間のCa2+の動きを制御するメカニズム

私たちの体には、不要になった細胞や損傷を受けた細胞を積極的に死なせて体を健全な状態に保つ機構があります。例えば、ヒトの初期の胎児の手には水かきがありますが、発達に伴って消えていきます。これをプログラムされた細胞死「アポトーシス」といいます。

理研の研究チームはこれまでに、「アービット(IRBIT)」という分子を発見しています。アービットは、細胞内カルシウムチャネルであるイノシトール三リン酸受容体(IP3R)の制御因子です。小胞体(Ca2+の貯蔵の場)の膜上にあるIP3Rは、小胞体からミトコンドリア(エネルギー産生の場)へのカルシウムイオン(Ca2+)の流入量を調節することにより、アポトーシスを制御していると考えられていました。しかし、その詳しい分子機構は分かっていませんでした。

今回、研究チームは、小胞体とミトコンドリアが“外界からのストレスに協調的に働く”新たな分子機構を解明しました。まず、Bcl2l10というタンパク質が、IP3RのCa2+放出活性を阻害してアポトーシスを抑制することを見つけました。また、アービット、IP3R、Bcl2l10は相互作用により結合して「小胞体-ミトコンドリア接触部位」に局在していました。この3分子が存在する正常な細胞ではアポトーシスが起きますが、アービット欠損細胞ではアポトーシスが起きにくく「細胞死抵抗性」がありました。アービットは普段はBcl2l10と共にIP3Rの機能を抑制し、ミトコンドリアへのCa2+の移動が過剰にならないようにしています。ところが細胞がストレス刺激を受けると、アービットはBcl2l10を伴ってIP3Rから解離します。抑制が外れたIP3Rは、より多くのCa2+を小胞体から放出します。その結果、小胞体-ミトコンドリア接触部位を介してミトコンドリア内へ大量に流入し、アポトーシスが誘導されます(図参照)。

アポトーシスが機能しないと、がん化した細胞が死なずに増殖します。また、がん細胞はしばしば抗がん剤によるアポトーシスに耐性を示します。ある種のアポトーシス耐性を示すがん細胞株ではアービットの発現が低下しているという報告や、上皮性卵巣がん患者ではアービットの発現量が多いほど予後が良好という報告もあります。今後は、さらにアービットとBcl2l10による細胞内Ca2+動態の制御機構を解析することで、アポトーシス機能不全によって引き起こされるがんなどの疾患発症の分子機構の解明が期待できます。

理化学研究所
脳科学総合研究センター 発生神経生物研究チーム
チームリーダー 御子柴 克彦 (みこしば かつひこ)
基礎科学特別研究員 ベンジャミン・ボノー (Benjamin Bonneau)