広報活動

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2017年3月1日

理化学研究所
筑波大学
東京大学

統合失調症研究に新たな視点

-マウス成熟個体において認知機能を回復させることに成功-

遺伝子治療により新しい統合失調症モデルマウスの作業記憶が改善の図

図 遺伝子治療により新しい統合失調症モデルマウスの作業記憶が改善

統合失調症は、およそ100人に1人の割合で発症する身近な精神疾患です。主な症状には、幻聴や妄想などの「陽性症状」、意欲の低下・感情の平板化などの「陰性症状」、記憶力・注意力・情報処理能力などの機能が低下する「認知機能障害」があります。従来の治療薬は、陽性症状の治療には有効ですが、陰性症状と認知機能障害に対しては十分な治療効果が得られず、患者の社会復帰を妨げる要因となっています。そのため、新たな治療法の探索に向けて、統合失調症のモデル動物の開発が求められていました。また、発症には「NMDA型グルタミン酸受容体(NMDA受容体)」の機能低下が関わっていることが、古くから提唱されてきましたが、そのメカニズムは不明でした。

今回、共同研究グループは、脳の深部にある「視床髄板内核(ILN)」におけるNMDA受容体の機能が生まれつき低下している遺伝子改変マウス(ILN変異マウス)を作製しました。作製したILN変異マウスにモリス水迷路試験、Y字迷路試験、5選択反応時間課題、プレパルス抑制試験を行ったところ、どれにも異常がみられ、記憶力・注意力・情報処理能力などの認知機能に障害を示すことが分かりました。また、歩行活動量を調べたところ、活動量過多という陽性症状の一部に類似した症状を示すことが分かりました。さらに、統合失調症患者にみられるノンレム睡眠(深い眠り)が減少するという睡眠覚醒の障害と神経オシレーション活動の異常を示すことも分かりました。神経オシレーション活動とは、脳波の測定でみられる多数の神経細胞の活動の総和としての振動のことです。これらの結果から、NMDA受容体の機能低下を引き金としたILN領域の機能異常が、統合失調症の病態に深く関わることが明らかになり、ILN変異マウスを新たな「統合失調症モデルマウス」として確立しました。

さらにモデルマウスの成熟個体への遺伝子治療によりNMDA受容体の機能を正常に戻すことで、認知機能を“可逆的に”回復させることに成功しました(図参照)。これまで、精神疾患の多くは脳の発達期に生じた不可逆的な要因が関与すると考えられていましたが、NMDA受容体の機能を後天的に回復させることが統合失調症の治療改善につながる可能性を示しました。

今後、モデルマウスを用いてILNの役割を明らかにすることにより、統合失調症の発症機序をより深く理解し、LINのNMDA受容体を標的とした薬や遺伝子治療その他の手法による治療法の探索に役立つ知見が得られると期待できます。

理化学研究所
脳科学総合研究センター 行動遺伝学技術開発チーム
チームリーダー 糸原 重美 (いとはら しげよし)