広報活動

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2017年4月18日

理化学研究所
科学技術振興機構

脳の働きに重要なIP3受容体の動作原理を解明

-IP3による構造変化経路をX線結晶構造解析により発見-

P3受容体の動作モデル図

図 IP3受容体の動作モデル

私たちの体にとってカルシウムは骨や歯の主成分であり、欠かさずに摂る必要があります。それを怠ると、例えば骨粗鬆症という骨がスカスカでもろくなる病気を発症したりします。そのほかにカルシウムは、細胞内の「情報伝達物質」としても重要な働きをしています。細胞は細胞外から刺激を受けると、小胞体の中に貯蔵されていたカルシウムイオン(Ca2+)を細胞質に放出して、濃度を一過的に増加させます。Ca2+の濃度変化は、神経の興奮、免疫応答、細胞死など多岐な生命現象を引き起こします。

このとき“水道の蛇口”のような役割をするのが、小胞体膜上にある「IP3受容体(イノシトール三リン酸受容体)」です。IP3受容体はリガンド(受容体に結合する物質)のIP3を特異的に認識して結合させ、四つが組み合わさって中心部にCa2+を一つだけ通す孔を形成します。しかし、例えばNMDA受容体やGABAA受容体のような既知のリガンド作動型イオンチャネルに比べて、リガンド結合部位と孔のあるチャネル部位が大きく離れているため、その開口の詳しい動作原理は不明でした。

今回、理研の共同研究チームは遺伝子工学を用いて、IP3結合部位からチャネル部位につながるタンパク質結晶の大量作製とその立体構造決定に成功しました。また、IP3存在下・非存在下と欠失変異体の結晶構造の決定、続く遺伝子操作による機能解析により、次のようなIP3受容体の動作原理を解明しました。①IP3が結合部位に結合すると、②構造変化を起こし、③チャネルに近い領域にある20個ほどのアミノ酸が連なり小葉型(リーフレット)構造をした部分が外側に動き、チャネルに構造変化を伝達し、④チャネルの孔のαヘリックスが移動して孔(蛇口)が開き、小胞体から細胞質へCa2+が放出されます(図参照)。

IP3受容体タンパク質に異常があると脳の形態やシナプス可塑性に異変が起き、IP3受容体の遺伝子に変異が起きると神経疾患を発症します。また、認知症にも関わることが知られています。本成果の動作原理は今後、神経疾患や認知症の治療・予防に役立つ新しい創薬ターゲットとして役立つと期待できます。

理化学研究所
脳科学総合研究センター 発生神経生物研究チーム
研究員 濱田 耕造 (はまだ こうぞう)
チームリーダー 御子柴 克彦 (みこしば かつひこ)