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2017年6月9日

理化学研究所

不活性X染色体の形成メカニズムを解明

-ポリコーム複合体の新しい機能-

哺乳類の性染色体の構成は雄がXY、雌はXXです。Y染色体は50個ほどの遺伝子しか持たないのに対して、X染色体には約1,000個の遺伝子が存在しています。このXY性染色体間の遺伝子量(転写量)の不均衡を是正するために、雌の2本のX染色体のうちの1本は「X染色体不活性化」という仕組みによって、遺伝子が働かなくなっています。

不活性X染色体は、「Xist遺伝子」の転写産物でノンコーディングRNAの「Xist RNA」がX染色体の全域を包み込むように蓄積して、クロマチンが高度に凝集したヘテロクロマチン構造をとることによって形成されます。その際に、クロマチン上にポリコーム複合体(タンパク質複合体)のPRC1とPRC2というエピジェネティクス修飾因子を呼び込むと考えられています。その転写抑制に関する分子機構について、これまではXist RNAはまずPRC2に結合し、続いてPRC1を呼び込むというモデルがありましたが、まだ実験的な証明は十分に行われていませんでした。

今回、理研を中心とする国際共同研究チームは、四つのサブタイプがあるPRC1のうちPCGF3またはPCGF5を持つ「PCGF3/5-PRC1」に着目し、Pcgf3/5遺伝子を欠失させたノックアウトマウスやマウスES細胞(胚性幹細胞)を用いて詳しく解析しました。その結果、これまでのモデルとは逆で、Xist RNAはまずPCGF3/5-PRC1を呼び込み、クロマチンを形成しているヒストンH2Aの119番目のリジン残基をユビチキン化し、その後でPCR2を呼び込みヒストンH3の27番目のリジン残基をメチル化し、標的遺伝子の転写を抑制するという分子機構が実験的に示されました(図参照)。また、PCGF3/5-PRC1はXist RNAが持つ標的遺伝子に対する“転写抑制能力”に重要な役割を果たしていることも結論づけられました。

本成果をもとに今後、哺乳類が進化の過程で獲得してきたX染色体不活性化という高度な制御を受ける生命現象の理解がさらに進むと期待されます。

Xist RNAのX染色体不活性化における新旧の分子機構の図

図 Xist RNAのX染色体不活性化における新旧の分子機構

理化学研究所
統合生命医科学研究センター 免疫器官形成研究グループ
グループディレクター 古関 明彦 (こせき はるひこ)
研究員 増井 修 (ますい おさむ)