広報活動

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2017年7月21日

理化学研究所

高機能抗体のデザイン技術

-多様な機能性を持つ抗体「Variabody」が作製可能に-

「抗体医薬」とは、タンパク質の一種である抗体を有効成分とし、免疫反応における抗体が抗原を認識する仕組みを利用した医薬品です。標的分子のみを認識して狙い撃ちするため、薬効が高く副作用が少ないというメリットがあります。例えば、乳がんの抗体医薬のトラスツズマブ(Trastuzumab)は、がん細胞の表面に高発現するタンパク質HER2に結合することで、その増殖を止める働きがあります。また近年ではタンパク質を化学的に修飾する技術を利用して、抗体に薬剤を結合した「武装抗体」や、一つの抗体で二つの標的分子に結合する「二重特異性抗体」など、抗体を高機能化する医薬開発が進められています。

今回、理研を中心とした共同研究グループは、高機能化抗体を自由にデザインする際に重要となる、化学修飾に適した部位の網羅的な探索を試みました。これは、理研で開発した人工アミノ酸を効率良く導入できる大腸菌RFゼロ株を用い、抗体のさまざまな部位に人工アミノ酸o-Az-Z-Lysを導入することで実現したものです。o-Az-Z-Lysは化学反応性に優れており、これを導入したトラスツズマブのFab抗体(Tra-Fab抗体)は、多数の最適な部位にさまざまな化学修飾を施すことが可能となります(図参照)。例えば、抗がん剤を結合させたTra-Fab武装抗体を作製したところ、修飾していないTra-Fab抗体よりも高い抗がん作用があることが確かめられました。また、二つのTra-Fab抗体をさまざまな組み合わせで連結させた二量体Tra-Fab抗体を作製したところ、その中には、乳がん細胞の増殖を抑制するのではなく、逆に促進するものがありました。すなわち、2分子の抗体が連結の仕方によってアンタゴニスト(拮抗作用)からアゴニスト(動作作用)に転換できるという抗体を高機能化する手法が検証できたことを示しています。共同研究グループは、この連結技術および作製された抗体を「Variabody」と名付けました。

今後、Variabodyは抗体の医薬・産業応用をより広げる新しい形式として、抗体医薬の開発に貢献するものと期待できます。

化学修飾に適した部位の位置(Tra-Fab抗体)の図

図 化学修飾に適した部位の位置(Tra-Fab抗体)

理化学研究所
上席研究員研究室 横山構造生物学研究室
上席研究員 横山 茂之 (よこやま しげゆき)

ライフサイエンス技術基盤研究センター 構造・合成生物学部門 生命分子制御研究グループ 非天然型アミノ酸技術研究チーム
チームリーダー 坂本 健作 (さかもと けんさく)