• 繊維芽細胞増殖因子（FGF8）の発現量の操作で、視床の地図が変化
• 視床の発生の仕組み解明への確証を得る
• 動物種ごとに異なる脳の進化の様子の解明に貢献

1.

背景

動物は、その見た目の違いだけでなく、能力にもさまざまな違いがあります。ところが、われわれ哺乳類は、共通祖先から生まれてきたと考えられています。それでは、哺乳類の多種多様な能力は、共通の祖先からどのような進化の過程を経て獲得されたのでしょうか？　外部からの情報を処理し、記憶するためには大脳皮質が必要であることは広く知られています。この大脳皮質全体の大きさ、機能領域の種類や大きさの差が、異種哺乳類間のさまざまな能力の違いを生んでいると考えられています。しかし、大脳皮質で情報が正しく処理・記憶されるためには、大脳皮質に正しく情報が送られることが必要で、脳内の深部に位置する視床という部分が、この情報移送の中継地点としての役割を担っています。 　それでは、この中継地点である視床は、異種哺乳類間でみな同じなのでしょうか？実際には、大脳皮質同様に、進化に伴ってその大きさや、機能領域の数が異なることが知られています。つまり、哺乳類の脳の進化を理解するためには、どのようにして哺乳類種ごとで視床の大きさや機能領域の違いが特異的に生じているのかを理解する必要があります。しかし、哺乳類の全遺伝情報（ゲノム）を見る限り、大きく異なった能力を持つ異種哺乳類間でも、その配列はよく似ており、例えば、ヒトとチンパンジーのゲノムの違いは1.23%しかないという発表もあります。（2002年プレスリリース）従って、ゲノム上の遺伝子配列だけで異種哺乳類間の能力の差が生じたと考えることは難しいとされています。しかし最近では、この能力の差を生んだ可能性の1つとして、ゲノムの中に入り込んで広がった、繰り返し配列「レトロポゾン」の一部が、哺乳類の脳の進化にかかわっているという報告もあります。研究チームも、東京工業大学のチームなどと共同で、視床での繊維芽細胞増殖因子（Fibroblast Growth Factor:FGF8）の発現を、特定のレトロポゾンが増強させているという報告をしており (Sasaki et al, 2008, Proc. Natl. Acad. Sci.)、脳内でのレトロポゾンによる遺伝子の活性変化が、動物種ごとに特異的な脳を作る原因になっている可能性が強まってきました。

2.	研究手法と成果
	研究チームは、特定のレトロポゾンにより増強されたFGF8の活性が、どのような変化を視床にもたらすかを明らかにしました。具体的には、FGF8の活性が大きくなると、視床内での機能領域が神経軸に沿って後方に、逆に活性を阻害すると機能領域が神経軸に沿って前方に、移動していました（図3）。
	(1)	発生途中の視床内で発現している遺伝子の検索
		視床内で発現し、視床の発生を調節している遺伝子を探しだし、その発現様式をin situ ハイブリッド形成法（in situ hybridization法）という染色法で調べた結果、Fgf8の発現の様子を観察しました（図2）。
	(2)	発生途中の視床内に発現するFgf8を強制発現した時の視床領域への影響
		発生途中の大脳皮質では、皮質前方だけで発現しているFgf8が、大脳皮質領域の形成をコントロールしていることが知られています（Fukuchi-Shimogori T and Grove EA, 2001, Science）。視床にもこの遺伝子Fgf8が局所的に発現しているため、Fgf8は視床領域もコントロールしていると考えました。そこで、発生途中の視床内に遺伝子導入法（図4）を用いてFgf8を過剰に発現しFGF8の活性を上げると、視床内の機能領域が神経軸に沿って後ろに移動させることができました。（図3中央）
	(3)	発生途中の視床内に発現するFgf8を抑制した時の視床領域への影響
		発生途中の視床内にFGF8の活性を抑制する遺伝子を導入すると、逆に神経軸に沿って前に移動させることができました。（図3右）
	以上の結果より、FGF8の量が、発生途中の視床内の領域形成をコントロールしていることが判明しました。

3.	今後の期待
	脳の進化にはまだ多くの謎が残されており、動物種がどのようにして特異的な脳を持つようになったのかは、全容解明にはほど遠い状態です。しかし、脳の各部位の発生の仕組みが理解され、さらには異種動物間での違いがより明らかになると、どのような進化の過程を経て、現在の脳を獲得したのかの理解が深まることにつながります。 　今後は、動物種に特異的な視床領域の大きさや違いなどが、大脳皮質の領域に与える影響を調べることで、さらに脳全体の進化への理解が深まることが期待されます。

図1　マウスとヒトの視床の模式図

マウスの大脳皮質の下にある視床（黄色い部分）は、情報により機能領域として細分化される（緑、オレンジ）。視床の機能領域からそれぞれの大脳皮質内への機能領域に視床神経が伸びる（大脳皮質の機能領域、オレンジ、緑の部分）。ヒトの視床も、マウス同様に視床は大脳皮質に覆われている（黄色）。ヒトの視床にはより多くの種類の視床の機能領域が存在し（緑、オレンジ、水色、紫）、それぞれの領域に対応する大脳皮質の機能領域に視床神経が伸びる（模式図）。

図2　Fgf8の胎生10日目のマウス胚でのin situハイブリッド形成法 での発現の様子

マウスの胎児の脳内で数カ所のFgf8が発現していることがわかる（赤矢印）。 発生中の視床の中にも限局したFgf8の発現が認められる。

図3　FGF8の活性量が視床内の機能領域のパターンを変化させる模式図

遺伝子導入法によりFgf8の発現量を増加させ、FGF8の活性を上げると、視床内の機能領域(A,B)が後ろに移動する。逆にFGF8の活性を抑制すると機能領域が前に移動する。残りの視床内の機能領域の変化についてはまだ不明（?部）。

図4　視床特異的な遺伝子導入法

麻酔をかけて眠らせた母親マウスのお腹から、胎児を子宮ごと取り出す。その後、子宮の外から遺伝子を胎児の脳内に注入し電気刺激を与える。再び、胎児を子宮ごと母親の体内に戻し、胎児を成長させる。2日後には、既に視床においてのみ、外来の遺伝子が導入されている様子がわかる。