• IL-17RB陽性NKT細胞が、気道性過敏症発症をひき起こす細胞と判明
• 抗IL-17RB抗体投与で、マウスのアレルギー気道炎症を抑制
• IL-25・IL-17ＲBが、抗アレルギー・炎症性疾患薬の新しい創薬ターゲットに

1.

背景

アレルギー疾患は、日本人の約3割がかかっており、国民的な病気の1つとなっています。中でもアレルギー性ぜんそくは、世界保健機関（WHO）のICD（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems ：疾病及び関連保健問題の国際統計分類）の統計によると、患者数は世界で3億人、日本で約300万人と報告され、死亡者数も世界で年間25万人超、日本でも3,000人超にも及び、年々増加の一途をたどっています。これまでぜんそくの多くは、ダニ・ハウスダスト・花粉などのアレルゲンや風邪のウイルス、ストレス、タバコの煙、香水の強い香りといった外界からの刺激が要因と考えられてきました。増悪した慢性のアレルギー性ぜんそくの基本病態としては、2型ヘルパーT（Th2）細胞、好酸球、肥満細胞と呼ばれる一群の炎症細胞が中心的な役割を担っており、IL-4、IL-5、IL-13といったTh2細胞から分泌されるサイトカインが、気道炎症、杯（さかずき）細胞からの気道粘膜分泌、気道上皮細胞の損傷と再構築による肥厚などをひき起こすことが知られています。しかし、このような病態形成に至る発症の分子メカニズムやアレルギー性ぜんそくの引き金となる細胞などは不明のままでした。

2.

研究手法と成果

研究チームは、DNAマイクロアレイを用いて、種々の免疫担当細胞における遺伝子の発現パターンを比較しました。その結果、NKT細胞において高発現するIL-17RB遺伝子を見いだしました。 　IL-17RBの生理的な機能を調べるため、まず、IL-17RBを特異的に認識するモノクローナル抗体※7を作製し、この特異的モノクローナル抗体を用いて、IL-17RBの発現様式を解析しました。その結果、IL-17RBは、NKT細胞の一部に特異的に発現することが明らかとなりました（図1）。そこで、IL-17RBを発現するNKT細胞（IL-17RB陽性NKT細胞）に、IL-17RBのリガンドであるIL-25を加えたところ、IL-17RB陽性NKT細胞から、IL-13、IL-4などのいわゆるTh2サイトカインが大量に産生されることが分かりました。この結果は、IL-17RB陽性NKT細胞が、気道過敏症をひき起こす最初の細胞であることを示しています。 　次に、実際に生体内で、IL-17RB陽性NKT細胞が、気道過敏症発症に関与しているか否かを確認するために、ぜんそく症状を誘発する際のアレルゲンとしてよく用いられている卵白アルブミン（OVA）を使って、アレルギー性ぜんそくを誘発させたモデルマウスで解析を行ないました。その結果、NKT細胞ノックアウトマウス※8ではIL-25依存性のアレルギー気道炎症が誘導されないこと、抗IL-17RB抗体投与によりマウスのアレルギー気道炎症がまったく発症しなくなること、NKT細胞ノックアウトマウスにIL-17RB陽性NKT細胞を移入すると、アレルギー気道炎症が細胞数依存的に増悪すること、が明らかになりました（図2）。

3.	今後の期待
	今回研究チームは、IL-17RBという受容体がNKT細胞の一部に特異的に発現することを見いだし、実際にマウスを使って、この細胞がIL-17RB を介してそのリガンドであるIL-25というサイトカインに反応して気道過敏症をひき起こす悪玉細胞となることを明らかにしました（図3）。この細胞の機能を抗体治療などで人為的に抑制することで、気道過敏症の増悪を抑えることができ、社会的要請の高いアレルギー性ぜんそくの克服に貢献できると期待できます。

<補足説明>

※1	気道過敏症
	非特異的な種々の刺激に対して気道が収縮しやすいことであり、ぜんそく患者のほとんどすべてに認められる。ぜんそくの人は健康な人にとって無害な刺激（冷気・タバコの煙・線香の煙・香水のにおいなど）にも敏感に反応して発作を起こす。アレルギー性ぜんそくは気道の慢性炎症性疾患のことを指す。
※2	インターロイキン
	インターロイキン（Interleukin）とは、白血球（leukocyte から-leukin）によって分泌され、細胞間（inter-）コミュニケーションの機能を果たす一群のサイトカイン。ILと略される。
※3	ナチュラルキラーT細胞（NKT細胞）
	1986年に谷口 克 センター長らが発見した、T細胞、B細胞、NK細胞に続く第4のリンパ球。免疫の制御や、がんの免疫学的監視などのさまざまな役割を担う。
※4	アレルゲン
	アレルギーをひき起こす原因となるもので、確認されているものだけで200近くある。花粉、ダニの死骸、ホルムアルデヒドなどの代表的なものだけでなく、寒さなどもアレルゲンとなる。
※5	リガンド
	特定の受容体に特異的に結合する物質のこと。リガンドが対象物質と結合する部位は決まっており、選択的または特異的に高い親和性を発揮する。例えば、酵素タンパク質とその基質、ホルモンや神経伝達物質などのシグナル物質とその受容体などがある。
※6	サイトカイン
	細胞同士の情報伝達にかかわる、さまざまな生理活性を持つタンパク質の総称。
※7	モノクローナル抗体
	単一の抗体産生細胞に由来するクローンから得られた抗体（免疫グロブリン）分子。通常の抗体（ポリクローナル抗体）は抗原で免疫した動物の血清から調製するために、いろいろな抗体分子種の混合物となるが、モノクローナル抗体では免疫グロブリン分子種自体が均一である。モノクローナル抗体では、1つのエピトープに対する単一の分子種となるため、抗原特異性がまったく同一の抗体となる。
※8	ノックアウトマウス
	目的の遺伝子を人為的に欠損させたマウス。

図1　IL-17RBは一部のNKT細胞に特異的に発現が見られる

マウス脾臓（ひぞう）中の各種免疫担当細胞におけるIL-17RBの発現様式を、樹立した特異的モノクローナル抗体で解析した。縦軸が細胞数で、図中数字がIL-17RB を発現している細胞の割合（％）である。IL-17RBはNKT細胞のうち、約4分の1（27.9%）で発現が認められるが、ほかの免疫担当細胞では発現が認められない。

図2　IL-17RB陽性NKT細胞が気道過敏症を誘導する

ぜんそく症状を誘発する際のアレルゲンとしてよく用いられている卵白アルブミン（OVA）を用いて、アレルギー性ぜんそくを誘発させたモデルマウスで解析を行った。NKT細胞のいないマウスでは、IL-25誘導性のぜんそく症状（A.気道圧の上昇、B.細胞の浸潤、C.Th2サイトカインの産生）が見られない。

図3　新しく明らかにしたアレルギー性ぜんそくにいたる 気道過敏症発症の概念図

アレルゲンにさらされた細胞はIL-25を産生する。これに反応してIL-17RB陽性NKT細胞がIL-13、IL-4といったTh2サイトカインやTARC、MDCといったTh2サイトカイン、ECF-Lなどを産生する。これが引き金となって、Th2細胞の誘導・活性化や好酸球浸潤が起こり、結果としてアレルギー性ぜんそくに至る。