研究紹介

バトンゾーン研究推進プログラム

杉山特別研究室

特別招聘研究員 杉山 雄一 (Ph.D.)
杉山 雄一 (Ph.D.)

創薬の初期段階では多数の候補化合物が合成されますが、適切な体内動態・有効性・安全性を有する医薬品として市場に出るものは極僅かです。また、臨床試験は高額の費用を要することから、候補化合物を合理的に選択・評価するための統合的創薬支援システムの構築が必要です。杉山特別研究室では、多様なin vitro試験により得られたパラメータを組み入れた数理モデルを構築し、個人差によるばらつきまで考慮した薬物動態の経時変化を定量的にシミュレーションすることで、薬物代謝酵素・トランスポーターを介した薬物間相互作用を受けにくい医薬品、個人間変動や病態による影響が少ない医薬品および治療域の広い医薬品を予測するための方法論を確立することを目的としています。
これを達成するために、① 臨床データ(薬物間相互作用データ、非線形性データ)の生理学的薬物速度論(PBPK)モデルによる定量的解析法、② in vitro試験に基づきin vivoでの薬物動態(血中濃度推移、組織中濃度推移)を精度よく予測できる方法論(IVIVE)の確立、③ 輸送・代謝過程パラメータのばらつきを明らかにした上での仮想の臨床試験データを発生させ(モンテカルロシミュレーション)、臨床第II相試験における薬効用量の推定とバラツキの推定、第III相試験における薬効・副作用の推定とspecial population(人種、年齢、肝腎機能疾患時)における動態・薬効・副作用の中央値とバラツキの予測に関する研究を進めています。

研究主分野

医歯薬学

研究関連分野

複合領域 / 総合生物

キーワード

  • トランスポーター
  • 薬物動態
  • 薬物動態/薬効 速度論解析
  • 遺伝子多型・個別化医療
  • 薬物間相互作用

主要論文

  1. S. J. Kim, T. Yoshikado, I. Ieiri, K. Maeda, M. Kimura, S. Irie, H. Kusuhara, and Y. Sugiyama.
    "Clarification of the Mechanism of Clopidogrel-Mediated Drug-Drug Interaction in a Clinical Cassette Small-Dose Study and Its Prediction Based on in Vitro Information"
    Drug Metab Dispos 44: 1622-32 (2016).
  2. A. Ose, K. Toshimoto, K. Ikeda, K. Maeda, S. Yoshida, F. Yamashita, M. Hashida, T. Ishida, Y. Akiyama, and Y. Sugiyama:
    "Development of a Support Vector Machine-Based System to Predict Whether a Compound Is a Substrate of a Given Drug Transporter Using Its Chemical Structure"
    J Pharm Sci 105: 2222-30 (2016).
  3. J. Takano, K. Maeda, M. B. Bolger, and Y. Sugiyama:
    "The Prediction of the Relative Importance of Cyp3a/P-Glycoprotein to the Nonlinear Intestinal Absorption of Drugs by Advanced Compartmental Absorption and Transit Model"
    Drug Metab Dispos 44:1808-18:(2016).
  4. Yoshikado T, Yoshida K, Kotani N, Nakada T, Asaumi R, Toshimoto K, Maeda K, Kusuhara H, Sugiyama Y.:
    "Quantitative Analyses of Hepatic OATP-Mediated Interactions Between Statins and Inhibitors Using PBPK Modeling With a Parameter Optimization Method"
    Clin Pharmacol Ther 100 (5):513-523 (2016).
  5. M. Ito, H. Kusuhara, A. Ose, T. Kondo, K. Tanabe, H. Nakayama, S. Horita, T. Fujita, Y. Sugiyama.:
    "Pharmacokinetic Modeling and Monte Carlo Simulation to Predict Interindividual Variability in Human Exposure to Oseltamivir and Its Active Metabolite, Ro 64-0802"
    AAPS J 19 (1):286-297 (2017).
  6. S. Izumi, Y. Nozaki, T. Komori, O. Takenaka, K. Maeda, H. Kusuhara, Y. Sugiyama.:
    "Comparison of the Predictability of Human Hepatic Clearance for Organic Anion Transporting Polypeptide Substrate Drugs Between Different In Vitro-In Vivo Extrapolation Approaches"
    J Pharm Sci 24 pii: (17):30084-9 (2017).
  7. Yoshikado T, Toshimoto K, Nakada T, Ikejiri K, Kusuhara H, Maeda K, Sugiyama Y.:
    "Comparison of Methods for Estimating Unbound Intracellular-to-Medium Concentration Ratios in Rat and Human Hepatocytes Using Statins"
    Drug Metab Dispos. 45(7):779-789 (2017).
  8. Miyauchi S, Masuda M, Kim SJ, Tanaka Y, Lee KR, Iwakado S, Nemoto M, Sasaki S, Shimono K, Tanaka Y, Sugiyama Y.
    "The Phenomenon of Albumin-Mediated Hepatic Uptake of Organic Anion Transport Polypeptide Substrates: Prediction of the In Vivo Uptake Clearance from the In Vitro Uptake by Isolated Hepatocytes Using a Facilitated-Dissociation Model."
    Drug Metab Dispos. 46(3):259-267 (2018)
  9. Asaumi R, Toshimoto K, Tobe Y, Hashizume K, Nunoya KI, Imawaka H, Lee W, Sugiyama Y.
    "Comprehensive PBPK Model of Rifampicin for Quantitative Prediction of Complex Drug-Drug Interactions: CYP3A/2C9 Induction and OATP Inhibition Effects."
    CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol.7(3):186-196 (2018)
  10. Izumi S, Nozaki Y, Kusuhara H, Hotta K, Mochizuki T, Komori T, Maeda K, Sugiyama Y.
    "Relative Activity Factor (RAF)-Based Scaling of Uptake Clearance Mediated by Organic Anion Transporting Polypeptide (OATP) 1B1 and OATP1B3 in Human Hepatocytes."
    Mol Pharm. 15(6):2277-2288 (2018)

メンバーリスト

主宰者

杉山 雄一
特別招聘研究員

メンバー

小山 智志
研究員
年本 広太
特別研究員
都丸 充子
客員研究員
本川 久子
テクニカルスタッフⅡ
佐藤 祥恵
アシスタント
園部 亜矢
アシスタント
宮本 亜矢
研究パートタイマーⅡ
加藤 将夫
客員主管研究員
樋坂 章博
客員主管研究員
前田 和哉
客員主管研究員
伊藤 清美
客員研究員
家入 一郎
客員研究員
山下 富義
客員研究員
米子 真記
客員研究員
楠原 洋之
客員研究員
宮内 正二
客員研究員
千葉 康司
客員研究員
井上 勝央
客員研究員
伊藤 晃成
客員研究員
吉門 崇
客員研究員
KIM Soo-Jin
客員研究員
本間 雅
客員研究員
今村 知世
客員研究員
青木 康憲
客員研究員
LEE Wooin
客員研究員
LEE Nora Khayoung
客員研究員
大槻 純男
客員研究員
鷹見 明奈
客員技師
PARK Ji Eun
研修生