研究紹介

イノベーション推進センター

杉山特別研究室

特別招聘研究員 杉山 雄一 (Ph.D.)
杉山 雄一 (Ph.D.)

創薬の初期段階では多数の候補化合物が合成されますが、適切な体内動態・有効性・安全性を有する医薬品として市場に出るものは極僅かです。また、臨床試験は高額の費用を要することから、候補化合物を合理的に選択・評価するための統合的創薬支援システムの構築が必要です。杉山特別研究室では、多様なin vitro試験により得られたパラメータを組み入れた数理モデルを構築し、個人差によるばらつきまで考慮した薬物動態の経時変化を定量的にシミュレーションすることで、薬物代謝酵素・トランスポーターを介した薬物間相互作用を受けにくい医薬品、個人間変動や病態による影響が少ない医薬品および治療域の広い医薬品を予測するための方法論を確立することを目的としています。
これを達成するために、① 臨床データ(薬物間相互作用データ、非線形性データ)の生理学的薬物速度論(PBPK)モデルによる定量的解析法、② in vitro試験に基づきin vivoでの薬物動態(血中濃度推移、組織中濃度推移)を精度よく予測できる方法論(IVIVE)の確立、③ 輸送・代謝過程パラメータのばらつきを明らかにした上での仮想の臨床試験データを発生させ(モンテカルロシミュレーション)、臨床第II相試験における薬効用量の推定とバラツキの推定、第III相試験における薬効・副作用の推定とspecial population(人種、年齢、肝腎機能疾患時)における動態・薬効・副作用の中央値とバラツキの予測に関する研究を進めています。

研究主分野

薬学 & 毒物学

研究関連分野

生物学 & 生化学 / 臨床医学 / コンピューター科学

研究テーマ

  • 薬物動態パラメータのin vitroからin vivoへの予測
  • 薬物間相互作用の予測と臨床試験による検証
  • ヒト薬物動態・薬効の個体間変動を評価するための方法論の確立
  • 探索的早期臨床試験(eIND)、マイクロドーズ臨床試験、分子イメージングによる臨床試験の実施に関する必要性の判断基準の確立

主要論文

  1. Yoshida K, Maeda K and Sugiyama Y.:
    “Hepatic and intestinal drug transporters: prediction of pharmacokinetic effects caused by drug-drug interactions and genetic polymorphisms.”
    Annu Rev Pharmacol Toxicol. ;53: 581-612 (2013).
  2. Izumi S, Nozaki Y, Komori T, Maeda K, Takenaka O, Kusano K, Yoshimura T, Kusuhara H and Sugiyama Y.:
    “Substrate-dependent inhibition of organic anion transporting polypeptide 1B1: comparative analysis with prototypical probe substrates estradiol-17beta-glucuronide, estrone-3-sulfate, and sulfobromophthalein.”
    Drug Metab Dispos 41:1859-1866 (2013).
  3. Kato K, Mori H, Kito T, Yokochi M, Ito S, Inoue K, Yonezawa A, Katsura T, Kumagai Y, Yuasa H, Moriyama Y, Inui K, Kusuhara H and Sugiyama Y.:
    “Investigation of endogenous compounds for assessing the drug interactions in the urinary excretion involving multidrug and toxin extrusion proteins.”
    Pharm Res 31:136-147 (2014).
  4. Kodaira H, Kusuhara H, Fuse E, Ushiki J and Sugiyama Y.:
    “Quantitative investigation of the brain-to-cerebrospinal fluid unbound drug concentration ratio under steady-state conditions in rats using a pharmacokinetic model and scaling factors for active efflux transporters.”
    Drug Metab Dispos 42:983-989 (2014).
  5. Maeda K, Tian Y, Fujita T, Ikeda Y, Kumagai Y, Kondo T, Tanabe K, Nakayama H, Horita S, Kusuhara H and Sugiyama Y.:
    “Inhibitory effects of p-aminohippurate and probenecid on the renal clearance of adefovir and benzylpenicillin as probe drugs for organic anion transporter (OAT) 1 and OAT3 in humans.” Eur J Pharm Sci 59:94-103 (2014).
  6. Toshimoto K, Wakayama N, Kusama M, Maeda K, Sugiyama Y, Akiyama Y.:
    “In silico prediction of major drug clearance pathways by support vector machines with
    feature-selected descriptors.”
    Drug Metab Dispos 42(11):1811-9 (2014).
  7. Yamada A, Maeda K, Kiyotani K, Mushiroda T, Nakamura Y, Sugiyama Y.:
    “Kinetic Interpretation of the Importance of OATP1B3 and MRP2 in Docetaxel-Induced Hematopoietic Toxicity.”
    CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol 3: e126 (2014)
  8. Izumi S, Nozaki Y, Maeda K, Komori T, Takenaka O, Kusuhara H and Sugiyama Y.:
    “Investigation of the Impact of Substrate Selection on In Vitro Organic Anion Transporting Polypeptide 1B1 Inhibition Profiles for the Prediction of Drug-Drug Interactions.”
    Drug Metab Dispos 43:235-247 (2015).
  9. Y. Tanaka, Y. Kitamura, K. Maeda, and Y. Sugiyama.:
    “Quantitative Analysis of the Abcg2 C.421c>a Polymorphism Effect on in Vivo Transport Activity of Breast Cancer Resistance Protein (Bcrp) Using an Intestinal Absorption Model.”
    J Pharm Sci104(9):3039-48 (2015).
  10. Yamashita, M. Kataoka, Y. Suzaki, H. Imai, T. Morimoto, K. Ohashi, A. Inano, K. Togashi, K. Mutaguchi, and Y. Sugiyama.:
    “An Assessment of the Oral Bioavailability of Three Ca-Channel Blockers Using a Cassette-Microdose Study: A New Strategy for Streamlining Oral Drug Development.”
    J Pharm Sci 104(9):3154-61 (2015).

メンバーリスト

主宰者

杉山 雄一
特別招聘研究員

メンバー

吉門 崇
研究員
桐明 絢
研究員
年本 広太
特別研究員
KIM Soo-Jin
研究員
LEE Kyeong Ryoon
客員研究員
Kim Sae Hee
客員研究員
都丸 充子
客員研究員
森田 清愛
テクニカルスタッフⅠ
石亀 啓子
テクニカルスタッフⅡ
本川 久子
テクニカルスタッフⅡ
佐藤 祥恵
アシスタント
山田 千波
アシスタント
宮本 亜矢
研究補助パートタイマー
阿部 理恵
研究補助パートタイマー
二木 梓
実習生
加藤 将夫
客員主管研究員
樋坂 章博
客員主管研究員
前田 和哉
客員主管研究員
伊藤 清美
客員研究員
家入 一郎
客員研究員
山下 富義
客員研究員
米子 真記
客員研究員
楠原 洋之
客員研究員
宮内 正二
客員研究員
千葉 康司
客員研究員
井上 勝央
客員研究員
伊藤 晃成
客員研究員