広報活動

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2016年2月1日

理化学研究所

薬剤分子の新たな化学変換法

-炭素−フッ素結合を持つ医薬品を多彩な用途に活用-

要旨

理化学研究所(理研)ライフサイエンス技術基盤研究センター分子標的化学研究チームの丹羽節研究員、細谷孝充チームリーダーらの研究チームは、フッ素[1]原子を持つ医薬品から分子プローブを簡便かつ迅速に合成する新しい手法を開発しました。

医薬品などの分子が生体内で機能する仕組みを解明するには、その分子が体内のどの場所で、どの分子と相互作用するかを知ることが重要です。分子プローブは、目的に応じて人工的に機能を付与した分子の総称で、分子が働いている場所を可視化したり、相互作用する相手を特定するために用いられています。医薬品開発や生命科学研究における分子プローブの重要性は増していますが、特定の分子に新たな機能を付加するための化学反応は困難な場合が多く、製造に多大な時間を要することがあります。そのため、分子プローブを簡便かつ迅速に合成する新しい手法の開発が望まれています。

研究チームは、既存の医薬品の多くがフッ素を含むことに着目し、フッ素を反応性の高いホウ素[2]に置き換えた後に、さまざまな機能を持つ原子や官能基を導入する方法を着想しました。フッ素を分子につなぎとめている炭素−フッ素結合は安定した化学結合のため、フッ素の化学変換は困難でしたが、触媒としてニッケルと銅の2種類の金属錯体[3]を同時に用いることで、フッ素をホウ素に置き換える化学反応の開発に成功しました。さらに、ホウ素の多彩な反応性を活用し、本来フッ素原子が存在した場所にさまざまな原子や官能基を導入することにも成功しました。この2つの化学変換を用いることで、高脂血症治療薬のスタチン誘導体[4]から簡便かつ迅速に分子プローブを合成できることを実証しました。今回開発した手法により、さまざまな分子プローブの開発が容易になり、分子プローブを用いた創薬研究や生命科学研究が加速すると期待できます。

成果は米国化学会(ACS)誌『Journal of the American Chemical Society』(11月18日号)に掲載されました。

※研究チーム

理化学研究所
ライフサイエンス技術基盤研究センター 生命機能動的イメージング部門
イメージング化学研究グループ 分子標的化学研究チーム
研究員 丹羽 節(にわ たかし)
特別研究員 落合 秀紀(おちあい ひでのり)
チームリーダー 細谷 孝充(ほそや たかみつ)
グループディレクター 渡辺 恭良(わたなべ やすよし)(ライフサイエンス技術基盤研究センター センター長)

背景

医薬品を開発する際に、医薬品の候補となる分子が生体内のどの場所で、どの分子と相互作用するかを調べるため、分子に新たな機能を付与した分子プローブがよく用いられています(図1)。

例えば、分子に蛍光を発する機能を付与すると、組織や細胞レベルで分子の位置を蛍光顕微鏡で観察できる蛍光プローブになります。個体レベルで分子の動きを追跡する場合には、陽電子放射核種(PET核種)[5]を組み込んだPET(陽電子放射断層画像法)[6]プローブが用いられます。また、光を照射することで近傍の分子と結合する機能を付与したものは光親和性標識プローブと呼ばれ、医薬品が直接作用するタンパク質を探索する際に利用されます。これらの分子プローブを活用して候補分子の生体内での振る舞いを明らかにし、医薬品としてふさわしい分子を迅速に選別することで、効率のよい創薬開発につながります。

しかし、医薬品やその候補分子に新たな機能を付与する化学変換には、複雑な化学反応や長い合成時間が必要な場合があります。これまでに多彩な機能を持つ分子プローブが開発されてきましたが、報告された合成手法の多くは他の分子の化学変換に応用できていません。そこで、複雑な構造を持つさまざまな医薬品を分子プローブ化するための、簡便かつ迅速な合成手法の開発が望まれています。

医薬品の多くは、生体に含まれる主要元素である水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄で構成されています。一方、フッ素を持つ分子は、水分子との親和性が低く、また生体の中で代謝を受けにくくなり、安定性が向上するなど、医薬品として優れた性質を持つことが知られています。近年の有機合成化学では、分子にフッ素(天然に存在するフッ素19(19F))を導入する反応の開発が注目されており、フッ素19を含む医薬品の数は増加しています。また、フッ素19の同位体[7]フッ素18(18F)は、PETプローブで最も良く利用されている放射性同位体[7]です。そのため、医薬品に含まれるフッ素19をフッ素18に置き換えた18F-標識PETプローブを合成することができれば、本来の化学構造を変えることなく医薬品そのものの体内での振る舞いを明らかにできると期待されます。そこで研究チームは、医薬品に含まれるフッ素19を分子から切り離し化学変換することで、医薬品からさまざまな分子プローブを簡便に合成できるのではないかと考え、フッ素を自在に化学変換する化学反応の開発に着手しました。

研究手法と成果

研究チームは、フッ素を自在に化学変換する化学反応の開発にあたり、まずフッ素をホウ素に置き換える反応の開発を計画しました。ホウ素を持つ分子は多彩な反応性を示すことが知られており、フッ素をホウ素に変換できれば、さまざまな化学構造に変換できると考えられるからです。しかし、フッ素を分子につなぎとめている炭素−フッ素結合は、反応性が低い(安定している)化学結合のため、フッ素の化学変換は困難が予想されました。そこで、古くから炭素−フッ素結合の切断するために用いられるニッケル錯体と、近年ホウ素化反応によく利用される銅錯体に着目し、触媒としてニッケルと銅の2種類の錯体を同時に用いる手法を試みました。その結果、最高収率[8]99%という極めて高い効率で、フッ素をホウ素に置き換える化学反応の開発に成功しました(図2)。

この反応がどのように進行するのか詳細に調べたところ、1価のニッケル錯体[9]が炭素−フッ素結合を切り離す鍵となることが示唆されました。通常、ニッケルを触媒とする化学変換では、0価や2価のニッケル錯体が反応を進行させることがよく知られていますが、本反応では、0価のニッケル錯体が1価の銅錯体により酸化されることで1価のニッケル錯体が生成したと考えられます。

研究チームは、高脂血症治療薬「スタチン[10]」の1つ、フルバスタチン[10]の誘導体を医薬品のモデル化合物として、今回開発した化学反応を用いて分子プローブの簡便な合成を行いました。フルバスタチンは1つのフッ素原子(フッ素19)を持ちますが、実験の結果、効率よくフッ素をホウ素に置き換えることができました。さらに、最近イギリスの研究グループにより報告された手法注)を得られた分子に用いることで、このホウ素をフッ素18へ置き換えることができました。つまり、わずか2つの化学変換で、医薬品の持つフッ素19をフッ素18に置き換えたPETプローブを合成できたことになります。

また、ホウ素の多彩な反応性を活用して、アジド基を持つ分子も合成できました。この分子は光親和性標識プローブとして標的タンパク質の同定に利用できる可能性があります。さらに、ホウ素を芳香環や酸素原子、ヨウ素原子に変換することに成功し、さまざまなフルバスタチンの誘導体を簡便に合成できることを示しました(図3)。

注)Tredwell, M.; Preshlock, S. M.; Taylor, N. J.; Gruber, S.; Huiban,M.; Passchier, J.; Mercier, J.; Génicot, C.; Gouverneur, V. Angew. Chem., Int. Ed. 2014, 53, 7751−7755

今後の期待

本手法を利用することで、入手が容易な医薬品から簡便に分子プローブを合成できるようになり、創薬研究や生命科学研究の進展が加速すると期待できます。今後、研究チームは、フッ素18を持つPETプローブの合成に本手法を活用することで、PETを用いた研究を推進していく予定です。

また、炭素−フッ素結合のような「反応性が低い結合」の化学変換は、現在の有機化学における課題の1つとなっています。今回の研究では、金属触媒のニッケル錯体と銅錯体を組み合わせることで、1価のニッケル錯体が有効に機能することが示唆されました。複数の金属錯体を併用する方法論が様々な化学変換に適用できれば、創薬研究だけではなく、有機ELを始めとする機能性材料の開発などにも大きく貢献することが期待できます。

原論文情報

  • Takashi Niwa, Hidenori Ochiai,Yasuyoshi Watanabe,Takamitsu Hosoya, "Ni/Cu-Catalyzed Defluoroborylation of Fluoroarenes for Diverse C–F Bond Functionalizations", Journal of the American Chemical Society, doi: 10.1021/jacs.5b10119

発表者

理化学研究所
ライフサイエンス技術基盤研究センター 生命機能動的イメージング部門 イメージング化学研究グループ 分子標的化学研究チーム
研究員 丹羽 節 (にわ たかし)
チームリーダー 細谷 孝充 (ほそや たかみつ)

丹羽節研究員

丹羽節研究員

細谷孝充チームリーダー

細谷孝充チームリーダー

お問い合わせ先

理化学研究所 ライフサイエンス技術基盤研究センター
広報・サイエンスコミュニケーション担当 山岸 敦 (やまぎし あつし)
Tel: 078-304-7138 / Fax: 078-304-7112

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補足説明

  1. フッ素
    周期表の第17族に属する元素。ハロゲンに分類される元素でありながら、塩素や臭素などほかのハロゲン原子とは異なる独特な性質を複数有している。近年はその性質を活かした創薬研究が盛んに行われている。天然に存在する安定な同位体はフッ素19(19F)のみであり、PETに用いられるフッ素18(18F)などの放射性同位体は人工的に作られる。安定同位体であるフッ素19が9つの陽子と10個の中性子を持つのに対し、フッ素18は9つの陽子と9つの中性子を持つ。半減期は109.8分。
  2. ホウ素
    周期表の第13族に属する元素。自然界ではホウ砂などの安定な無機化合物として存在しているが、ホウ素を含む有機化合物は多彩な反応をすることが知られている。2010年のノーベル化学賞を受賞した鈴木章博士(北海道大学名誉教授)が開発した「鈴木カップリング」は、ホウ素の反応性を利用した先駆的な例である。
  3. 金属錯体
    金属イオンとの配位結合で形成された分子。金属錯体では、中心金属の酸化数(価数)は配位している化合物の性質で決まる。
  4. 誘導体
    ある有機化合物の一部を母体を大きく変えない程度に改変した化合物のこと。例えば、ベンゼンの1つの水素を塩素に置き換えたクロロベンゼンは、ベンゼンの誘導体である。
  5. 陽電子放射核種(PET核種)
    元素の放射性同位体の中で、陽電子を放出しながら崩壊する原子核を陽電子放射核種と呼ぶ。崩壊により生じた陽電子は、近くに存在する電子と衝突することで、一定のエネルギーを持つ1対のγ線を放出して消滅する。PETではこのγ線を測定することで、陽電子放射核種が付与された分子(PETプローブ)の存在する場所を明らかにすることができる。
  6. PET(陽電子放射断層画像法)
    PETは、Positron Emission Tomographyの略。ごく微量の放射線を出す原子(陽電子放射核種)を薬などの分子に導入し、そこから出る放射線を測定することで、分子が体内のどこにあるかを解析する方法。PETで観測できる放射線を出す原子には、炭素11や窒素13、酸素15、フッ素18および銅64などの金属原子の放射性同位体がある。これら陽電子放射核種が付与された分子をPETプローブと呼ぶ。
  7. 同位体、放射性同位体
    陽子の数が同じで、中性子の数が異なる元素を同位体という。放射性同位体は、放射線を出す同位体。
  8. 収率
    化学合成実験を行った結果、実際に得られた化合物の量を収量と呼ぶ。これに対し、化学反応が完全に進んだと仮定して反応式から計算された収量を理論収量と呼ぶ。現実の化学実験では様々な理由により収量は理論収量を下回ることが多く、収量/理論収量の比である収率を求め、化学反応の効率の尺度とする。
  9. 1価のニッケル錯体
    ニッケル錯体は多彩な酸化数を取ることが知られている。ニッケル錯体はさまざまな有機反応の触媒として働くが、反応の進行中にニッケルの酸化還元が起きており、0価と2価の状態を経ることが多い。一方、本反応の例のように1価のニッケルが反応に関与しているとされる例もあるが、その数は少なく、どのような有機反応に寄与するかは十分に分かっていない。
  10. スタチン、フルバスタチン
    スタチンは血液中のコレステロール値を低下させる医薬品の総称。1971年に遠藤章博士によってメバスタチンが発見されて以降、さまざまなスタチンが開発され、現在世界中で使用されている。フルバスタチンはノバルティス社が開発したスタチンの一種。

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分子プローブの例

図1 分子プローブの例

分子の生体内での振る舞いを明らかにするために、医薬品などの分子を化学変換し機能を付与したものを分子プローブと呼ぶ。蛍光部位を導入した蛍光プローブや光照射により化学反応性を示す光親和性プローブ、陽電子放射核種を持つPETプローブなど、さまざまな機能を持つ分子プローブが開発されている。

ニッケルと銅の錯体を同時に用いたフッ素をホウ素に置き換える化学反応の図

図2 ニッケルと銅の錯体を同時に用いたフッ素をホウ素に置き換える化学反応

今回開発した化学反応を図上の反応式で示す。ニッケル錯体(Ni)と銅錯体(Cu)を同時に用いることで、フッ素(F)をホウ素(B)に置換している。反応には、2つのホウ素原子を持つ分子ビス(ピナコラト)ジボロン(Bis(pinacolato)diboron)を用い、このうち1つのホウ素を含む構造(Bpin)がベンゼン誘導体に付加される。図の点線から下に、代表的な成功例を示す。さまざまな基質に適用でき、医薬品によく含まれるピロールやインドールのような部位を持つ場合でも、最高で99%という高い収率でフッ素をホウ素に置換した分子を得ることができる。

フルバスタチンをモデルとする分子プローブの簡便合成を含む誘導体化の図

図3 フルバスタチンをモデルとする分子プローブの簡便合成を含む誘導体化

開発した手法を、フッ素原子(フッ素19)を1つ持つフルバスタチンの誘導体に適用し、炭素−フッ素結合の変換を試みた。フッ素(F)からホウ素(B)への置換は69%と良好な収率で進行し、図の中央にあるホウ素を持つ分子を得ることができた。この分子からさまざまな変換を行うことで、18F-標識PETプローブや光親和性標識プローブを、わずか2つの化学変換で得ることができた。また、その他の化学変換を通じ、フルバスタチンのさまざまな誘導体を簡便に合成できた。

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