要旨

理化学研究所（理研）脳科学総合研究センター神経回路・行動生理学研究チームのトーマス・マックヒュー チームリーダーらの国際共同研究チーム^※は、マウスの脳内で記憶を担う海馬^[1]のCA2^[2]が、海馬内の局所神経回路の「活性化/抑制バランス^[3]」を制御し、記憶や場所の認識に関わる神経回路の暴走を防ぐ仕組みを発見しました。

脳内の個々の神経細胞は、情報の入力に応じて活性化されたり抑制されたりします。神経回路全体が活性化されるか抑制されるかは、回路内の神経細胞集団におけるブレーキとアクセルのような活性化と抑制のバランスによって決められています。空間認識や記憶に関わる海馬は、CA1、CA2、CA3、歯状回の四つの領域に分けられ、互いに結合して局所神経回路を形成しています。CA2は海馬の局所神経回路全体に影響を及ぼす場所に位置し、CA1、CA3に情報を入力しますが、局所神経回路全体で果たす役割は長い間よく分かっていませんでした。

今回、国際共同研究チームは、マウスの海馬CA2の細胞に神経毒素であるテタヌス毒素を発現させて慢性的に不活性化し、海馬の局所神経回路への影響を調べました。その結果、CA2を慢性的に不活性化すると、CA3の活性化/抑制バランスが変化し、CA3が過剰に活性化されることが分かりました。また、空間の認識には、海馬にある「場所細胞^[4]」と呼ばれる神経細胞が関わっています。場所細胞は動物が空間内のある特定の場所を通るとその場所に対応して活動し、他の場所では活動しないという性質（場所特異性）を示します。CA2不活性化マウスでは、この場所細胞の活動が特定の場所に限定されず、複数の場所で過剰に活動することが分かりました。以上の結果は、CA2がCA3を活性化すると同時に抑制することで、海馬の局所神経回路の暴走を防ぎ、海馬の場所細胞が正しい空間認識を行うのを助ける働きをしていることを示しています。

さらに、海馬は動物が自分の置かれている状況（文脈）を記憶するのに必要です。文脈的恐怖条件付け学習をCA2不活性化マウスにさせたところ、文脈を記憶するのに時間がかかることが分かりました。これは、CA2による活性化/抑制バランスの制御が、記憶に関する海馬の正しい働きを助けている可能性を示しています。

本研究は、国際科学雑誌『Neuron』に掲載されるのに先立ち、オンライン版（5月3日付け）に掲載されました。

※国際共同研究チーム

理化学研究所 脳科学総合研究センター 神経回路・行動生理学チーム
テクニカルスタッフⅠ ロマン・ボーリンガー(Roman Boehringer)
テクニカルスタッフⅠ（研究当時） デニス・ポリガロフ(Denis Polygalov)
テクニカルスタッフⅠ アーサー・フアン(Arthur J.Y. Huang)
研究員 スティーブン・ミドルトン(Steven Middleton)
テクニカルスタッフⅠ（研究当時）ウィンツァー・マリー・エマヌエル（Marie E. Wintzer）
チームリーダー トーマス・ジョン・マックヒュー(Thomas John McHugh)

パリ デカルト大学 フランス国立保健医学研究機構 U894
精神医学・神経科学センター　シナプス可塑性と神経回路チーム
大学院生 ヴァンサン・ロベール(Vincent Robert)
チームリーダー レベッカ・ピスコロウスキ(Rebecca Piscorowski)
チームリーダー ヴィヴィアン・シュヴァレール(Vivien Chevaleyre)

背景

脳内の個々の神経細胞は、情報の入力に応じて活性化されたり抑制されたりします。神経回路全体が活性化されるか抑制されるかは、回路内の神経細胞集団におけるブレーキとアクセルのような活性化と抑制のバランスによって決められます。

空間認識や記憶に関わる海馬では、CA1、CA2、CA3、歯状回の四つの領域が互いに結合して局所神経回路を形成しています。CA2は海馬の局所神経回路全体に影響を及ぼす場所に位置し、CA1、CA3に情報を入力しています。

マックヒューチームリーダーらの研究チームは2014年、小さな環境変化を認識、記憶するのに、CA2が重要な役割を果たしていることを見いだしました^注1）。しかし、CA2が海馬の局所神経回路全体で果たす役割は長い間よく分かっていませんでした。

注1）2014年2月19日プレスリリース「記憶中枢「海馬」の小領域CA2の機能が明らかに」

研究手法と成果

まず、国際共同研究チームはCA2の活動が海馬の局所神経回路に及ぼす影響を調べるため、光遺伝学^[5]を用いてマウスのCA2の細胞の活動を人工的に活性化させ、シナプス後電位^[6]を測定しCA1およびCA3の活動を調べました（図1A、B）。その結果、CA2を光照射により活性化すると、CA1の細胞は活性化および抑制されることが分かりました（図1C）。一方、CA3もCA2の活性化により活性化および抑制されますが、CA1に比べて抑制の影響が強く、全体としては抑制されることが分かりました（図1D、E）。

次に、マウスのCA2の細胞に神経毒素であるテタヌス毒素^[7]を発現させて慢性的に不活性化し、海馬局所神経回路への影響を調べました。その結果、CA2の慢性的な不活性化はCA3の活性化/抑制バランスを変化させて、CA3の活動を過剰に活性化することが分かりました（図2A、B）。

動物の空間認識には、海馬にある「場所細胞」と呼ばれる神経細胞が関わっています。場所細胞は動物が空間内のある特定の場所を通るとその場所に対応して活動し、他の場所では活動しないという性質（場所特異性）を示します。また、場所細胞は海馬で発生する脳波^[8]のうち、比較的ゆっくりとしたシータ波^[8]（周波数4～8Hz）と同期して活動することが知られています。シータ波は通常、マウスの探索行動中に観察され、その活動は場所に依らず一定です。しかし、CA2不活性化マウスでは、このシータ波が特定の場所だけで増大していることが分かりました（図2C、D）。

さらに詳しく調べると、CA2不活性化マウスでは、CA1、CA2、CA3の全ての領域の場所細胞の活動が特定の場所以外に広がっており、場所特異性が低下していることが分かりました（図3）。

以上の結果から、CA2は通常、CA3を活性化すると同時に抑制することで海馬の局所神経回路の暴走を防ぎ、場所細胞が特定の場所に限定して活動し正しい空間認識を行うのを助ける働きをしていることを示しています。

海馬の神経活動は、動物が自分の置かれている状況（文脈）を記憶するのに必要です。このような文脈の記憶は、文脈的恐怖条件付け学習^[9]によって調べることができます。文脈的恐怖条件付け学習をCA2不活性化マウスにさせたところ、学習を行うことができましたが、新しい文脈における探索行動の移動距離が増加しました（図4）。このことは、CA2の慢性的な不活性化により、動物が置かれた状況に馴化するまでの時間が長くなる、つまり新しい環境に慣れにくいことを示しています。

これらの結果は、海馬CA2による活性化/抑制バランスの制御が、海馬の記憶に関する正しい働きを助けている可能性を示しています。

今後の期待

本研究では、海馬の局所神経回路における活性化/抑制バランスの制御にCA2領域の働きが関与することを見いだしました。海馬は空間認識や記憶を担っています。今後、海馬の局所神経回路の動作機構を研究することで、空間認識や記憶のメカニズムの理解が進むことが期待できます。

原論文情報

• Roman Boehringer, Denis Polygalov, Arthur J.Y. Huang, Steven J. Middleton, Vincent Robert, Marie E. Wintzer, Rebbecca A. Piskorowski, Vivien Chevaleyre and Thomas J. McHugh., "Chronic loss of CA2 transmission leads to hippocampal hyperexcitability.", Neuron, doi: 10.1016/j.neuron.2017.04.014

発表者

理化学研究所
脳科学総合研究センター 神経回路・行動生理学研究チーム
チームリーダー トーマス・マックヒュー（Thomas McHugh）

お問い合わせ先

理化学研究所 脳科学研究推進室
Tel: 048-467-9757 / Fax: 048-467-9683
pr [at] brain.riken.jp（※[at]は@に置き換えてください。）

報道担当

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補足説明

• 1.海馬
  側頭葉に位置し、タツノオトシゴのような形をした脳の領域。大脳辺縁系の一部であり、記憶に関わる。
• 2.CA2
  海馬の領域の一つ。海馬の他の領域と局所神経回路を形成している。記憶や場所の認識に　関わるCA1、CA3、歯状回に比べて研究があまり進んでいない。
• 3.活性化/抑制バランス
  神経細胞には大きく分けて、相手を活性化する細胞と相手を抑制する細胞がある。神経回路の中ではこの両方が複雑につながって、アクセルとブレーキの働きをしており、回路内の活性化と抑制のバランスによって回路全体の働きを調節していると考えられている。
• 4.場所細胞
  動物が空間内のある特定の場所を通過するときにだけ活動する細胞。海馬のCA1、CA3、歯状回に存在する。場所細胞を発見したジョン・オキーフ博士は2014年ノーベル生理学・医学賞を受賞した。
• 5.光遺伝学
  光感受性タンパク質を、遺伝学を用いて特定の神経細胞群に発現させ、その神経細胞群に局所的に光を当てて活性化させたり、抑制したりする技術。
• 6.シナプス後電位
  神経細胞のつながりの接続部（シナプス）の後ろ側の細胞（情報の受け取り手の細胞）の膜に生じる膜電位のこと。
• 7.テタヌス毒素
  土壌中に棲息するグラム陽性型嫌気性細菌であるクロストリジウム属の（破傷風菌） Clostridium tetaniによって産出される最強のタンパク質毒素の一つ。
• 8.脳波、シータ波
  脳波は神経細胞の集団活動を反映すると考えられており、周波数によりデルタ波（0.5～4Hz）、シータ波（4～8Hz）、アルファ波（8～12Hz）、ベータ波（12～30Hz）、ガンマ波（30Hz以上）の5種類に分類される。比較的ゆったりと進むシータ波は、記憶と関連すると考えられている。
• 9.文脈的恐怖条件付け学習
  マウスをある箱（文脈）に入れ、脚に弱い電気ショックを与えると、マウスはこの文脈と電気ショックを関連づけ、恐怖記憶を形成する。そのため、翌日同じ箱に入れただけで、マウスは恐怖反応としてすくみ行動（じっとして動かなくなる）をとる。