2025年11月26日
理化学研究所
東京大学医科学研究所
日本医科大学
国立がん研究センター
佐々木研究所附属杏雲堂病院
愛知県がんセンター
がん発症リスクを高める遺伝子疾患の大規模ゲノム解析
－リンチ症候群患者への個別化医療の発展に寄与－
理化学研究所（理研）生命医科学研究センター 基盤技術開発研究チームの水上 圭二郎 研究員、桃沢 幸秀 チームディレクター（生命医科学研究センター 副センター長）、東京大学 医科学研究所 附属ヒトゲノム解析センター シークエンス技術開発分野の松田 浩一 特任教授（同大学 大学院新領域創成科学研究科 メディカル情報生命専攻 クリニカルシークエンス分野 教授）、日本医科大学 先端医学研究所 分子生物学部門の村上 善則 特命教授、国立がん研究センター 研究所 ゲノム生物学研究分野の白石 航也 ユニット長、同中央病院 遺伝子診療部門の平田 真 部門長、佐々木研究所 附属杏雲堂病院 遺伝子診療科の菅野 康吉 科長、愛知県がんセンターの松尾 恵太郎 分野長らの国際共同研究グループは、大腸がんや子宮体がんなど多様ながんの発症リスクを高めるリンチ症候群[1]の病的バリアント[2]の各がんにおける保持者の割合や病的バリアントを持つ人の臨床的特徴を明らかにしました。
本研究成果は、日本のバイオバンクの検体を用いたリンチ症候群の大規模ゲノム解析であり、遺伝診療の指針作りにつながることが期待されます。
国際共同研究グループは、リンチ症候群の四つの原因遺伝子について、バイオバンク・ジャパン（BBJ）[3]が保有している日本人集団由来の検体において、23種のがんの患者とその対照群[4]の合計11万人以上を対象として、がん横断的ゲノム解析を行いました。その結果、がんごとの各遺伝子の病的バリアントの保持率や発症リスク、病的バリアントの保持者と非保持者の診断年齢による違いなどが明らかになりしました。
本研究は、科学雑誌『Communications Medicine』オンライン版（11月13日付）に掲載されました。
がんごとの四つのDNAミスマッチ修復遺伝子の病的バリアント保持率
背景
リンチ症候群は、がんを非常に発症しやすい体質になる遺伝性の疾患です。大腸がんや子宮体がんなどさまざまながんの発症リスクと、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2などのDNAミスマッチ修復遺伝子[5]と呼ばれる遺伝子群のいずれかに病気の原因となる遺伝的バリアント[2]（病的バリアント）を保有することとの間には、関連があることが知られています。リンチ症候群と診断された場合とそうでない場合とでは、大腸がんや子宮体がんの手術方法や抗がん剤治療の方法、発症前の定期検査方法が異なります。
現在、これら診療の基礎となるデータは、主にヨーロッパ系集団を対象に、病的バリアント保持者を長年追跡したもので、日本人集団を対象としたものは極めて少ない状況でした。日本ではリンチ症候群に関連した家族歴や病理学的検査などの情報を基にした解析対象者の選択がほとんど行われていません。そこで本研究では、リンチ症候群の日本人患者に対する遺伝診療への貢献のため、BBJが保有する日本人集団由来のDNAサンプルを用い、リンチ症候群関連がんを含む23種のがん患者と対照群の合計約11万人について、各遺伝子の関連がんやその臨床的な特徴を評価することを目指しました。
研究手法と成果
国際共同研究グループは、国際的な臨床ガイドラインであるNCCN[6]のガイドラインにおいてリンチ症候群の関連がんとされている8種のがん（大腸がん、子宮体がん、胃がん、卵巣がん、胆道がん、膵（すい）がん、尿管がん、脳腫瘍）を含む合計23種のがん種に罹患した患者群74,085人と対照群38,842人の計112,927人について、リンチ症候群の原因遺伝子であるMLH1、MSH2、MSH6、PMS2の四つのDNAミスマッチ修復遺伝子のゲノム解析を行いました。
まず、理研が独自に開発したターゲットシークエンス法[7]を用いて、四つのミスマッチ修復遺伝子のタンパク質への翻訳に影響が大きいとされる翻訳領域およびその周辺2塩基の合計10,363塩基の配列を、112,927人全員について調べました。その結果、111,974人（約99.2％）について十分なシークエンスデータを取得でき、1,692個の遺伝的バリアントを同定しました。
同定した遺伝的バリアントの内、その変異箇所でタンパク質の合成が停止することなどで機能が低下する機能欠失バリアントと「ClinVar[8]」のうち「病的または病的の可能性が高い」と登録されたバリアントは228個存在し、これらを本研究では病的バリアントと判定しました。
最も病的バリアントの保持率が高かったがんは子宮体がんであり、次に大腸がん、卵巣がんでした。子宮体がん患者の約5.0％がDNAミスマッチ修復遺伝子の病的バリアントの保持者であることが分かりました。また、NCCNのガイドラインでリンチ症候群の関連がんとされているがん種は、そうでないがんと比べて病的バリアントの保持率が高い傾向にあることが判明しました。
病的バリアントの保持率について患者群と対照群とを比較することで、どのがんになりやすいかの「疾患リスク」を計算することできます（表1）。MLH1、MSH2、MSH6については、NCCNガイドラインにおいて関連がんとされている大腸がんや子宮体がんなどの疾患リスクを高めることが確認されました。また、それら以外にも、MSH2と膀胱がんなどにおいても統計学的な関連性が示されました。一方、これまでMLH1の関連がんとされてきた膵がんについては、本研究においては統計学的な関連性は認められませんでした。
左右にスクロールできます
| MLH1 | MSH2 | MSH6 | PMS2 | ||
|---|---|---|---|---|---|
| 胆管がん* | P-value | 6.87 x 10-3 | 4.28 x 10-3 | 0.952 | 0.228 |
| OR | 47.56 | 9.46 | NA | 3.56 | |
| (95% CI) | (2.89-782.08) | (2.02-44.20) | NA | (0.45-27.96) | |
| 脳腫瘍* | P-value | 1.55 x 10-4 | 0.975 | 0.972 | 0.974 |
| OR | 216.6 | NA | NA | NA | |
| (95% CI) | (13.35-3515.60) | NA | NA | NA | |
| 大腸がん* | P-value | 2.93 x 10-6 | 1.52 x 10-14 | 8.05 x 10-14 | 1.24 x 10-3 |
| OR | 111.67 | 16.17 | 6.28 | 3.77 | |
| (95% CI) | (15.47-806.07) | (7.95-32.87) | (3.88-10.18) | (1.68-8.42) | |
| 子宮体がん* | P-value | 4.60 x 10-6 | 8.65 x 10-17 | 3.49 x 10-17 | 0.036 |
| OR | 116.98 | 53.6 | 148.21 | 8.26 | |
| (95% CI) | (15.26-896.86) | (20.99-136.92) | (46.35-473.89) | (1.14-59.56) | |
| 胃がん* | P-value | 4.29 x 10-4 | 3.70 x 10-5 | 7.95 x 10-3 | 0.118 |
| OR | 40.86 | 5.8 | 2.25 | 2.13 | |
| (95% CI) | (5.18-322.12) | (2.52-13.36) | (1.24-4.10) | (0.83-5.49) | |
| 卵巣がん* | P-value | 0.021 | 2.41 x 10-3 | 3.81 x 10-7 | 0.948 |
| OR | 17.31 | 7.11 | 29.49 | NA | |
| (95% CI) | (1.53-195.74) | (2.00-25.27) | (7.99-108.84) | NA | |
| 膀胱がん | P-value | 0.966 | 4.39 x 10-7 | 0.948 | 0.95 |
| OR | NA | 26.56 | 1.07 | NA | |
| (95% CI) | NA | (7.44-94.84) | (0.14-8.05) | NA | |
| 女性乳がん | P-value | 0.947 | 0.84 | 1.22 x 10-3 | 0.327 |
| OR | 1.1 | 1.15 | 7.86 | 2.47 | |
| (95% CI) | (0.07-17.57) | (0.31-4.28) | (2.25-27.40) | (0.41-15.02) | |
| 子宮頸がん | P-value | 0.029 | 0.01 | 1.28 x 10-3 | 0.947 |
| OR | 12.61 | 5.93 | 12.25 | NA | |
| (95% CI) | (1.30-122.48) | (1.52-23.07) | (2.67-56.25) | NA | |
| 肺がん | P-value | 0.303 | 2.92 x 10-3 | 0.296 | 0.698 |
| OR | 4.32 | 4.31 | 1.54 | 1.29 | |
| (95% CI) | (0.27-70.16) | (1.65-11.28) | (0.68-3.48) | (0.35-4.72) | |
| 前立腺がん | P-value | 0.884 | 6.24 x 10-3 | 0.473 | 0.9 |
| OR | 37478.35 | 5.26 | 0.73 | 0.92 | |
| (95% CI) | (7.80 x 10-58-1.80 x 1066) | (1.60-17.28) | (0.32-1.70) | (0.27-3.13) | |
| 甲状腺がん | P-value | 0.967 | 0.956 | 6.72 x 10-4 | 0.955 |
| OR | NA | NA | 8.6 | NA | |
| (95% CI) | NA | NA | (2.49-29.72) | NA |
表1 がん種別の疾患リスク
100以上の検体を解析したがんにおいて、P値（P-value：偶然にそのようなことが起こる確率）、少なくとも一つの遺伝子においてP（有意水準）<0.05だったがんの病的バリアント保持率を対照群と比較することで算出される疾患リスク（OR）、その95％信頼区間（95％CI）を示す。P<0.05のものは太字で示し、本研究における有意水準（P<5.43×10-4）を下回ったがん種には、さらに下線も引いた。また、サンプル数不足により計算できなかったがん種は、NA（Not Available：欠損値）で示した。既にNCCNガイドラインにおいて関連がんとされているがん（アスタリスク＊）以外にも、膀胱がんなどでも関連性が示された。
次に、DNAミスマッチ修復遺伝子の病的バリアントを保持する未発症者の定期検診開始時期を考える上で重要な各がん種の診断年齢の特徴を解析しました。その結果、DNAミスマッチ修復遺伝子の一部の遺伝子における病的バリアント保持者は、大腸がんや子宮体がん、卵巣がんにおいて非保持者よりも若齢で発症することが確認されました（図1）。さらに、本研究における病的バリアント保持者が大腸がんや胃がんと診断される年齢は、NCCNガイドラインの診断年齢よりも遅く、最大16.4歳（MSH2の病的バリアント保持者における胃がんの発症年齢）の差がありました。これは、NCCNガイドラインに記載されている研究の多くがリンチ症候群である可能性の高い集団を対象に解析しているため、一般集団より早めにがんと診断されている可能性が高いことが一因として考えられます。このようなさまざまな集団を対象にしたデータを解析することは、リンチ症候群の遺伝子検査対象者を選別する上で、重要となります。
図1 リンチ症候群の診断年齢
大腸がん、子宮体がん、胃がん、卵巣がんの四つのがんにおける各DNAミスマッチ修復遺伝子の病的バリアント保持者と非保持者の診断年齢を示したグラフ。丸は各遺伝子の病的バリアント保持者の平均診断年齢を、縦線は標準偏差を示している。赤色の三角はNCCNガイドラインに記載されている平均診断年齢を示している（二つある場合はガイドラインに記載されている複数の平均診断年齢を意味している）。大腸がんのMLH1、MSH2、MSH6、子宮体がんではMLH1、MSH2、卵巣がんではMSH6の病的バリアント保持者は非保持者に比べて統計学的有意に若齢で診断されている。
次に、遺伝学的検査対象者を選定する上で重要な情報である複数のリンチ症候群の関連がんに罹患（りかん）している場合の病的バリアント保持率の違いを調べました。その結果、NCCNガイドラインにおけるリンチ症候群の関連がんに複数罹患している患者は、一つだけ罹患している患者に比べ、女性ではMLH1、MSH2、MSH6、男性ではMLH1とMSH2の病的バリアントを保有している可能性がより高いことが分かりました（図2左）。さらに、複数のがんに罹患している場合のがんの組み合わせごとの病的バリアント保持率を調べたところ、大腸がんと子宮体がんの双方に罹患している患者の病的バリアント保持率は24.8％もあることが判明しました。
図2 リンチ症候群関連がんの罹患数や血縁者の罹患数ごとの病的バリアント保持率
（左）NCCNガイドラインにおけるリンチ症候群関連がんを単独で罹患している場合と複数罹患している場合での病的バリアント保持率の違いを示している。これらのがんに複数罹患している患者は単独で罹患している患者と比較して、女性ではMLH1、MSH2、MSH6、男性ではMLH1とMSH2の病的バリアントを保有している可能性が高い。（右）リンチ症候群関連がんに罹患した家族の人数ごとのDNAミスマッチ修復遺伝子における病的バリアント保持率の違いを示している。罹患した家族の人数が多いほど、病的バリアント保持率が高くなる。
本研究では、同様に遺伝学的検査対象者の選定に重要な、リンチ症候群患者の家族歴も調べました。まず、リンチ症候群の関連がんに罹患した第一度近親者[9]の人数が多い患者ほど、DNAミスマッチ修復遺伝子のいずれかの遺伝子の病的バリアントを保有している割合が高いことが分かりました（図2右）。次に、患者が罹患しているがんと第一度近親者が罹患しているがんとの組み合わせごとの病的バリアント保持率を調べました。子宮体がん患者のうち、子宮体がんに罹患した第一度近親者がいる人では、病的バリアント保持率26.0%、大腸がんに罹患した第一度近親者がいる人では16.1%と高いことが分かりました。
今後の期待
本研究では、リンチ症候群について家族歴や病理学的検査などの情報を基にした解析対象者の選択がほとんど行われていない日本人集団を対象に、リンチ症候群の原因遺伝子である四つの遺伝子を、23種のがんについて横断的に解析しました。今回の研究成果により、日本人集団における各がん患者のリンチ症候群に関連する病的バリアントの適正な保持率が明らかになると同時に、本集団における診断年齢はNCCNガイドラインで示されているリンチ症候群関連がんの診断年齢と乖離（かいり）があることや、特定の複数のがんに罹患している患者でリンチ症候群に関連する病的バリアント保持率が高いことや、特定のがんに罹患しており、かつ特定のがんの家族歴を保有している患者においては、病的バリアント保持率が高いことが明らかとなりました。
これらの結果は、リンチ症候群のゲノム解析を用いた研究について、家族歴や病理学的検査などの情報を基にした解析対象者の選択が少ない集団を解析することの重要性を示しています。またこれらの情報は、既存のリンチ症候群の遺伝学的検査対象者のより精緻な選択基準の策定につながるデータであり、リンチ症候群の個別化医療のさらなる発展に寄与することが期待されます。
補足説明
- 1.リンチ症候群
がんの発症リスクを高める遺伝性疾患の一つで、主に大腸や子宮体への発がんリスクを高めるとされている。DNAミスマッチ修復遺伝子（[5]参照）の変異が原因であることが判明している。 - 2.病的バリアント、遺伝的バリアント
遺伝的バリアントは、遺伝子の塩基配列の変化を指し、生物の多様性を生じさせる。また、遺伝的バリアントのうち疾患発症の原因となるものを病的バリアントという。 - 3.バイオバンク・ジャパン（BBJ）
日本人集団27万人を対象とした、世界最大級の疾患バイオバンク。オーダーメイド医療の実現プログラムを通じて実施され、ゲノムDNAや血清サンプルを臨床情報と共に収集し、研究者へ提供している。2003年から東京大学医科学研究所内に設置されている。 - 4.対照群
本研究ではこれまでにがんの病歴がない患者を対照群としている。 - 5.DNAミスマッチ修復遺伝子
細胞分裂の際のDNA複製時に塩基の不対合（ミスマッチ）を修復する機能を担うタンパク質をコードしている遺伝子のこと。 - 6.NCCN
がん患者のケアと研究、教育を専門とする、米国を代表する33のがんセンターによって結成された非営利団体。NCCNが作成しているがん診療のガイドラインは国際的に広く利用され、研究論文でも数多く引用されている。NCCNはThe National Comprehensive Cancer Networkの略。 - 7.ターゲットシークエンス法
全ゲノム領域のうち標的ゲノム領域のみを解析する方法。多くの場合は標的遺伝子を選定して領域を設定するが、ある疾患領域に関連する全ての遺伝子を解析するなど、疾患と関連するイントロン領域や調節領域などの非翻訳領域も組み入れ、標的を拡大して解析する場合もある。 - 8.ClinVar
米国国立衛生研究所が構築しているデータベースで、全世界的に遺伝子変異の病的判定に使用されている。 - 9.第一度近親者
両親や子ども、異父兄弟姉妹や異母兄弟姉妹を除く兄弟姉妹など、遺伝情報を50％共有する血縁関係にある人を指す。
国際共同研究グループ
理化学研究所 生命医科学研究センター
基盤技術開発研究チーム
チームディレクター 桃沢 幸秀（モモザワ・ユキヒデ）
（生命医科学研究センター副センター長）
研究員 水上 圭二郎（ミズカミ・ケイジロウ）
基礎科学特別研究員 碓井 喜明（ウスイ・ヨシアキ）
上級テクニカルスタッフ（研究当時）岩崎 雄介（イワサキ・ユウスケ）
テクニカルスタッフⅠ 遠藤 ミキ子（エンドウ・ミキコ）
テクニカルスタッフⅠ 高橋 聡史（タカハシ・サトシ）
専門技術員 望月 芳樹（モチヅキ・ヨシキ）
テクニカルスタッフⅡ 山口 光代（ヤマグチ・ミツヨ）
がんゲノム研究チーム
チームディレクター 中川 英刀（ナカガワ・ヒデワキ）
ゲノム解析応用研究チーム
チームディレクター 寺尾 知可史（テラオ・チカシ）
東京大学
大学院新領域創成科学研究科 メディカル情報生命専攻 複雑形質ゲノム解析分野
教授 鎌谷 洋一郎（カマタニ・ヨウイチロウ）
医科学研究所 附属ヒトゲノム解析センター シークエンス技術開発分野
特任教授 松田 浩一（マツダ・コウイチ）
（同大学 大学院新領域創成科学研究科 メディカル情報生命専攻 クリニカルシークエンス分野 教授）
日本医科大学 先端医学研究所 分子生物学部門
特命教授 村上 善則（ムラカミ・ヨシノリ）
国立がん研究センター
研究所 ゲノム生物学研究分野
ユニット長 白石 航也（シライシ・コウヤ）
分野長 河野 隆志（コウノ・タカシ）
中央病院 遺伝子診療部門
部門長 平田 真（ヒラタ・マコト）
医員 吉田 輝彦（ヨシダ・テルヒコ）
佐々木研究所 附属杏雲堂病院 遺伝子診療科
科長 菅野 康吉（スガノ・コウキチ）
（研究当時：国立がん研究センター 中央病院 遺伝子診療部門 非常勤医員）
愛知県がんセンター
がん予防研究分野
分野長 松尾 恵太郎（マツオ・ケイタロウ）
主任研究員 小栁 友理子（コヤナギ・ユリコ）
QIMRベルクホーファー医学研究所（オーストラリア）
遺伝学・ポピュレーションヘルス分野
グループリーダー アマンダ・B・スパードル（Amanda B. Spurdle）
研究支援
本研究は、日本医療研究開発機構（AMED）ゲノム創薬基盤推進研究事業「乳がん・大腸がん・膵がんに対する適切な薬剤投与を可能にする大規模データ基盤の構築（研究開発代表者：桃沢幸秀）」、同革新的がん医療実用化研究事業「23がん種14万人を用いた遺伝・環境・生活習慣を統合した各個人の疾患リスクの推定（代表者：桃沢幸秀）」、同ゲノム医療実現バイオバンク利活用プログラム「利活用を目的とした日本疾患バイオバンクの運営・管理（代表者：松田浩一）」、および同次世代がん医療創生研究事業「難治性若年発症婦人科がんの発症リスクに関わる胚細胞系列変異の同定とその機能評価系の構築（研究開発代表者：白石航也）」による助成を受けて行われました。また、NHMRC Investigator Fellowship（Amanda B. Spurdle）の助成も受けて行われました。
原論文情報
- Keijiro Mizukami, Yoshiaki Usui, Yusuke Iwasaki, Kouya Shiraishi, Makoto Hirata, Yoichiro Kamatani, Mikiko Endo, Satoshi Takahashi, Yoshiki Mochizuki, Mitusyo Yamaguchi, Takashi Kohno, Koichi Matsuda, Kokichi Sugano, Teruhiko Yoshida, Hidewaki Nakagawa, Chikashi Terao, Yuriko N. Koyanagi, Keitaro Matsuo, Yoshinori Murakami, Amanda B. Spurdle, Yukihide Momozawa., "Pan-cancer prevalence, risk, and clinical and demographic characteristics of Lynch Syndrome-associated variants in BioBank Japan", Communications Medicine, 10.1038/s43856-025-01231-9
発表者
理化学研究所
生命医科学研究センター 基盤技術開発研究チーム
研究員 水上 圭二郎（ミズカミ・ケイジロウ）
チームディレクター 桃沢 幸秀（モモザワ・ユキヒデ）
（生命医科学研究センター 副センター長）
東京大学 医科学研究所 附属ヒトゲノム解析センター シークエンス技術開発分野
特任教授 松田 浩一（マツダ・コウイチ）
（同大学 大学院新領域創成科学研究科 メディカル情報生命専攻 クリニカルシークエンス分野 教授）
日本医科大学 先端医学研究所 分子生物学部門
特命教授 村上 善則（ムラカミ・ヨシノリ）
国立がん研究センター
研究所 ゲノム生物学研究分野
ユニット長 白石 航也（シライシ・コウヤ）
中央病院 遺伝子診療部門
部門長 平田 真（ヒラタ・マコト）
佐々木研究所 附属杏雲堂病院 遺伝子診療科
科長 菅野 康吉（スガノ・コウキチ）
愛知県がんセンター
分野長 松尾 恵太郎（マツオ・ケイタロウ）
水上 圭二郎
桃沢 幸秀
発表者のコメント
リンチ症候群は最も有名な遺伝性腫瘍の一つで、世界中で多くの研究がなされてきました。しかし、欧米人以外の大規模データが少ないなど、本疾患に関する既存の情報には課題が存在しました。今回われわれは、バイオバンク・ジャパンのサンプルに対して大規模ゲノム解析を行うことで、日本人のリンチ症候群に関する基盤情報を作成しました。この情報が医療現場で利用されることで、本研究がリンチ症候群の個別化医療の一助となればと考えております。（水上 圭二郎）
報道担当
理化学研究所 広報部 報道担当
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Tel: 090-9832-9760 / Email: koho@ims.u-tokyo.ac.jp
日本医科大学 先端医学研究所 事務室
Tel: 03-3822-2131（代表） / Email: sentankenjimushitsu.group@nms.ac.jp
国立がん研究センター 企画戦略局 広報企画室
Tel: 03-3542-2511（代表） / Email: ncc-admin＠ncc.go.jp
佐々木研究所 研究事務室
Tel: 03-3294-3286 / FAX：03-3294-3290 / Email: h-yamaguchi@po.kyoundo.jp
愛知県がんセンター 運用部 経営戦略課 企画・経営グループ
Tel: 052-762-6111（代表） / Email: k.murakami@aichi-cc.jp