ポイント

• メモリーB細胞は再感染後、迅速に抗体産生細胞に分化し大量の中和抗体を産生
• 転写因子Bach2の発現低下が迅速な抗体産生細胞への分化に必須
• 成果応用で効果的なワクチン開発に期待

要旨

理化学研究所（理研、野依良治理事長）と大阪大学（平野俊夫総長）は、免疫記憶をつかさどっている主要な免疫細胞であるメモリーB細胞^[1]が再度の感染に素早く反応するのは、転写因子^[2]「Bach2」の発現量低下が要因であることを、マウスを使った実験で明らかにしました。これは、理研統合生命医科学研究センター（小安重夫センター長代行）分化制御研究グループの黒崎知博グループディレクター（大阪大学 特任教授）、米谷耕平研究員らを中心とする共同研究グループの成果です。

私たちの体は、1度出会った細菌やウイルスなどの抗原に再び出会うと、1度目よりも大量の抗体^[3]を迅速に作り出して速やかに細菌やウイルスなどの抗原を除去し生体を防御します。この反応を典型的に用いているのがワクチン療法です。これは、1度目の免疫反応で抗原を記憶した、メモリーB細胞が2度目の細菌・ウイルスの侵入の時に素早く反応するためです。この迅速な反応は、「B細胞の表面に発現しているB細胞抗原受容体（BCR）^[4]の型の違いに起因する」という説と、「B細胞の細胞内部に発現している分子群の違いが引き起こしている」という説が唱えられていましたが、いまだ実証されていませんでした。

共同研究グループは、遺伝子改変マウスなどを用いた解析の結果、細胞内における転写因子Bach2の発現量低下が、メモリーB細胞から抗体産生細胞への分化を促すために決定的な働きをすることを突き止めました。

メモリーB細胞の不足は、感染防御に対する能力を低下させます。逆に、過剰な活性化はアレルギーや自己免疫疾患を引き起こしたりします。今後、転写因子Bach2を標的とした効果的なワクチンを開発することにより、メモリーB細胞の抗体産生能力を人為的に制御できることが期待できます。

本研究は、科学技術振興機構の戦略的創造研究推進事業チーム型研究（CREST）「アレルギー疾患・自己免疫疾患などの発症機構と治療技術」研究領域（菅村和夫研究総括）における研究課題「液性免疫制御による新しい治療法の開発」（研究代表者：黒崎知博）の一環として行われました。成果は米国の科学雑誌『Immunity』（7月25日号）に掲載されるに先立ち、オンライン版（7月11日付け：日本時間7月12日）に掲載されます。

背景

私たちの体は、1度出会った細菌やウイルスなどの抗原に再び出会うと、1度目よりも大量の抗体を迅速に作り出して速やかにその抗原を除去し生体を防御します。これは、抗原に初めて出会うIgM型^[5]B細胞抗原受容体（BCR）を持つB細胞（IgM型ナイーブB細胞）よりも1度目の免疫反応で抗原を記憶したIgG型^[5]BCRを持つB細胞（IgG型メモリーB細胞）が素早く反応するためです（図1、図2）。

もし、IgG型メモリーB細胞が抗体産生細胞に分化できなくなると、感染防御に対する能力が低下したり、逆に過剰に活性化すると、アレルギーや自己免疫疾患を引き起こしたりしてしまいます。そのため、IgG型メモリーB細胞が抗体産生細胞に素早く分化する仕組みを解明することは非常に重要ですが、その仕組みについては不明のままでした。

これまで、その仕組みを説明する仮説として、大きく2つありました。1つは、IgG型BCRがIgM型BCRよりも細胞内にシグナルを伝達する能力が高いことから、仮説1「B細胞の活性化・分化のしやすさは、細胞表面に発現しているBCRの型に起因する」というものです（図3）。一方、仮説2「IgM型ナイーブB細胞とIgG型メモリーB細胞は細胞内に発現している分子群にも違いがあり、このことが活性化・分化の能力の違いを引き起こしている」というものも唱えられていました（図3）。これらのどちらが正しいのかは、長く議論されていましたが、今まで決着はついていませんでした。そこで共同研究グループは、マウスを用いた研究により、仮説の検証に取り組みました。

研究手法と成果

仮説1を検証するために、IgG型ナイーブB細胞とIgM型ナイーブB細胞を比較する必要がありますが、通常のマウスは、IgG型ナイーブB細胞を持ちません。そこで共同研究グループは、先天的にIgG型ナイーブB細胞を持つクローンマウスを作製しました。そして、IgG型ナイーブB細胞とIgM型ナイーブB細胞に抗原を投与し、抗体産生細胞への分化能力を評価したところ、それぞれ同程度でした（図4）。このことから、BCRの型の違いだけでは、抗体産生細胞への高い分化能力を説明できない、と分かりました。

次に、仮説2を検証するためにIgG型メモリーB細胞とIgM型ナイーブB細胞の主立った遺伝子の発現量を比較しました。その結果、IgG型メモリーB細胞では、IgM型ナイーブB細胞に比べて転写因子「Bach2」をコードするBach2遺伝子の発現量が5分の1に低下していることが分かりました。そこで、分子生物学的手法によりIgM型ナイーブB細胞のBach2の発現量を人為的に減らしたところ、減らす前より約1.8倍、抗体産生細胞に分化しやすくなりました（図5）。これらの結果から、IgG型B細胞から抗体産生細胞への分化を抑制する機能を持つ転写因子Bach2の発現量が、メモリーB細胞では低下するため、抗体産生細胞への分化能力が高くなると分かりました（図6）。

今後の期待

今回、IgG型メモリーB細胞では、転写因子Bach2の発現量が厳密に制御されていることが、同じ抗原に再び出会ったときの迅速な応答に必要であることを明らかにしました。つまり、IgG型メモリーB細胞におけるBach2の発現量が正しく制御されないと、抗原に対する防御機能が低下したり、アレルギー反応や自己免疫疾患を引き起こしたりしてしまう可能性を示唆しています。

IgG型メモリーB細胞の働きを理解することは、近年、猛威を振るっているインフルエンザなどに対する効果的なワクチンを開発するうえでも重要です。今後、転写因子Bach2は、ワクチンや免疫疾患の創薬開発において新しい標的となると期待できます。

原論文情報

• Kohei Kometani, Rinako Nakagawa, Ryo Shinnakasu, Tomohiro Kaji, Andrei Rybouchkin, Saya Moriyama, Koji Furukawa, Haruhiko Koseki, Toshitada Takemori and Tomohiro Kurosaki. "Repression of Bach2, contributes to predisposition of IgG1 memory B cells toward plasma cell differentiation".
  Immunity,2013,doi:10.1016/j.immuni.2013.06.011

発表者

理化学研究所
統合生命医科学研究センター 分化制御研究グループ
グループディレクター 黒崎 知博（くろさき ともひろ）
（国立大学法人大阪大学 免疫学フロンティア研究センター 分化制御研究室 特任教授 兼務）

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補足説明

• 1.メモリーB細胞
  B細胞は、免疫細胞の一種で、細胞表面にあるB細胞抗原受容体（BCR）と呼ばれる部分で病原体などの抗原を認識し、抗体を産生する。B細胞は、抗原の刺激により胚中心B細胞、抗体産生細胞およびメモリーB細胞に分化する。メモリーB細胞は、記憶していた抗原の再刺激を受けると極めて短い期間で抗体産生細胞へと分化して、多量の抗体を作る。
• 2.転写因子
  遺伝子の働きをオンにしたりオフにしたりする機能を持つタンパク質。DNA上に存在する転写を制御する領域に結合し、遺伝子発現のタイミングや量を調節する。
• 3.抗体
  B細胞が分泌するタンパク質で、抗原に結合し生体防御に働く。抗体が結合した抗原は破壊されたり、体から排除される。
• 4.B細胞抗原受容体（BCR）
  B細胞が細胞表面に発現するタンパク質で、抗原に結合するとB細胞の活性化を引き起こす。一つのB細胞は一種類の抗原しか認識できないため、生体は細菌やウイルスなどの様々な種類の抗原に対応するために多数のB細胞を用意している。
• 5.IgM型、IgG型
  ある1つの抗原を認識する抗体がさまざまな機能を発揮するために、抗体は一部分を異なる形に変更したものを作り出すことができる。元々の型をIgM型といい、そこからIgG型、IgA型、IgE型という異なる型の抗体を作り出す。