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生命医科学研究センター免疫器官形成研究チーム

チームディレクター古関明彦（M.D., Ph.D）

English Page

研究概要

エピジェネティックな転写制御メカニズムは、発生過程や成熟した臓器のホメオスタシスを維持していく上で必須であることが明らかになってきました。この分子機序は、各遺伝子座における染色体構造の変換やその後の維持を行い、様々な細胞機能発現に寄与します。当研究グループは、ポリコム群やDNAメチル化修飾メカニズムが、発生関連標的遺伝子群を制御するメカニズムについて、遺伝学、生化学、インフォマティクスを組み合わせて解析しています。
ポリコム群は、非メチル化CpG配列に特異的に結合します。この機能には、異性型ポリコム抑制複合体1（ncPRC1）に含まれるKDM2Bタンパク質が中心的な役割を担っています。興味深いことに、CpG配列におけるncPRC1結合は、ポリコム抑制複合体2（PRC2）及び従来型ポリコム抑制複合体1（cPRC1）の蓄積を誘導することがわかりましたが、当グループは、遺伝学なアプローチを用い、（1）CpG配列におけるncPRC1結合を制御する新規の分子、さらに、（2）PRC2蓄積と連動して起きるcPRC1の濃縮を促進する新たな因子を探索しています。
一方、メチル化されたCpG配列は、DNAメチル化関連因子のNP95/UHRF1やDNMT1の標的となっています。NP95は、複製フォークに結合し、哺乳類細胞のDNAメチル化を維持しますが、当グループは、この結合を制御する新規分子を発見し、現在その機能解析を進めています。
エピゲノム制御因子は、DNA複製タイミングそのものを制御していると考えられていますが、その詳細なメカニズムは解明されていません。我々は、遺伝子が多く含まれるユークロマチンの複製タイミングに着目し、その制御に関わる新規のエピゲノム因子を探索しています。
また、横浜事業所の動物施設の運営、および、新たな遺伝資源の開発、保存を行なっている他、iPS細胞から誘導したNKT細胞を用いたがんの免疫治療法の開発に向けた研究を行っています。

研究主分野

生物学

研究関連分野

医歯薬学

キーワード

エピジェネティクス
疾患モデル
iPS細胞

主要論文

1. Sekita A, Kawasaki H, Fukushima-Nomura A, Yashiro K, Tanese K, Toshima S, Ashizaki K, Miyai T, Yazaki J, Kobayashi A, Namba S, Naito T, Wang QS, Kawakami E, Seita J, Ohara O, Sakurada K, Okada Y, Amagai M, Koseki H.:
"Multifaceted analysis of cross-tissue transcriptomes reveals phenotype-endotype associations in atopic dermatitis."
Nat Commun 14(1):6133 (2023)
2. Masui O, Corbel C, Nagao K, Endo TA, Kezuka F, Diabangouaya P, Nakayama M, Kumon M, Koseki Y, Obuse C, Koseki H, Heard E.:
"Polycomb repressive complexes 1 and 2 are each essential for maintenance of X inactivation in extra-embryonic lineages."
Nat Cell Biol 25(1):134-144 (2023)
3. Takano J, Ito S, Dong Y, Sharif J, Nakajima-Takagi Y, Umeyama T, Han YW, Isono K, Kondo T, Iizuka Y, Miyai T, Koseki Y, Ikegaya M, Sakihara M, Nakayama M, Ohara O, Hasegawa Y, Hashimoto K, Arner E, Klose RJ, Iwama A, Koseki H, Ikawa T.:
"PCGF1-PRC1 links chromatin repression with DNA replication during hematopoietic cell lineage commitment."
Nat Commun 13(1):7159 (2022)
4. Ohinata Y, Endo TA, Sugishita H, Watanabe T, Iizuka Y, Kawamoto Y, Saraya A, Kumon M, Koseki Y, Kondo T, Ohara O, Koseki H.:
"Establishment of mouse stem cells that can recapitulate the developmental potential of primitive endoderm."
Science 375(6580):574-578 (2022)
5. Sugishita H, Kondo T, Ito S, Nakayama M, Yakushiji-Kaminatsui N, Kawakami E, Koseki Y, Ohinata Y, Sharif J, Harachi M, Blackledge NP, Klose RJ, Koseki H.:
"Variant PCGF1-PRC1 links PRC2 recruitment with differentiation-associated transcriptional inactivation at target genes."
Nat Commun 12(1):5341 (2021)
6. Takada Y, Yaman-Deveci R, Shirakawa T, Sharif J, Tomizawa SI, Miura F, Ito T, Ono M, Nakajima K, Koseki Y, Shiotani F, Ishiguro KI, Ohbo K, Koseki H.:
"Maintenance DNA methylation in pre-meiotic germ cells regulates meiotic prophase by facilitating homologous chromosome pairing."
Development 148(10) (2021)
7. Mei H, Kozuka C, Hayashi R, Kumon M, Koseki H, Inoue A.:
"H2AK119ub1 guides maternal inheritance and zygotic deposition of H3K27me3 in mouse embryos."
Nat Genet 53(4):539-550 (2021)
8. Narita T, Ito S, Higashijima Y, Chu WK, Neumann K, Walter J, Satpathy S, Liebner T, Hamilton WB, Maskey E, Prus G, Shibata M, Iesmantavicius V, Brickman JM, Anastassiadis K, Koseki H, Choudhary C.:
"Enhancers are activated by p300/CBP activity-dependent PIC assembly, RNAPII recruitment, and pause release."
Mol Cell 81(10):2166-2182.e6 (2021)
9. Healy E, Mucha M, Glancy E, Fitzpatrick DJ, Conway E, Neikes HK, Monger C, Van Mierlo G, Baltissen MP, Koseki Y, Vermeulen M, Koseki H, Bracken AP.:
"PRC2.1 and PRC2.2 Synergize to Coordinate H3K27 Trimethylation."
Mol Cell 76(3):437-452.e6 (2019)
10. Fursova NA, Blackledge NP, Nakayama M, Ito S, Koseki Y, Farcas AM, King HW, Koseki H, Klose RJ.:
"Synergy between Variant PRC1 Complexes Defines Polycomb-Mediated Gene Repression."
Mol Cell 74(5):1020-1036.e8 (2019)