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生命医科学研究センター免疫器官形成研究チーム

チームリーダー古関明彦（M.D., Ph.D）

English Page

研究概要

エピジェネティックな転写制御メカニズムは、発生過程や成熟した臓器のホメオスタシスを維持していく上で必須であることが明らかになってきました。この分子機序は、各遺伝子座における染色体構造の変換やその後の維持を行い、様々な細胞機能発現に寄与します。当研究グループは、ポリコム群やDNAメチル化修飾メカニズムが、発生関連標的遺伝子群を制御するメカニズムについて、遺伝学、生化学、インフォマティクスを組み合わせて解析しています。
ポリコム群は、非メチル化CpG配列に特異的に結合します。この機能には、異性型ポリコム抑制複合体１（ncPRC1）に含まれるKDM2Bタンパク質が中心的な役割を担っています。興味深いことに、CpG配列におけるncPRC1結合は、ポリコム抑制複合体２（PRC2）及び従来型ポリコム抑制複合体１（cPRC1）の蓄積を誘導することがわかりましたが、当グループは、遺伝学なアプローチを用い、（１）CpG配列におけるncPRC1結合を制御する新規の分子、さらに、（２）PRC2蓄積と連動して起きるcPRC1の濃縮を促進する新たな因子を探索しています。
一方、メチル化されたCpG配列は、DNAメチル化関連因子のNP95/UHRF1やDNMT1の標的となっています。NP95は、複製フォークに結合し、哺乳類細胞のDNAメチル化を維持しますが、当グループは、この結合を制御する新規分子を発見し、現在その機能解析を進めています。
エピゲノム制御因子は、DNA複製タイミングそのものを制御していると考えられていますが、その詳細なメカニズムは解明されていません。我々は、遺伝子が多く含まれるユークロマチンの複製タイミングに着目し、その制御に関わる新規のエピゲノム因子を探索しています。
また、横浜事業所の動物施設の運営、および、新たな遺伝資源の開発、保存を行なっている他、iPS細胞から誘導したNKT細胞を用いたがんの免疫治療法の開発に向けた研究を行っています。

研究主分野

生物学

研究関連分野

医歯薬学

キーワード

エピジェネティクス
疾患モデル
iPS細胞

主要論文

1.Fursova NA, Blackledge NP, Nakayama M, Ito S, Koseki Y, Farcas AM, King HW, Koseki H, Klose RJ.:
"Synergy between Variant PRC1 Complexes Defines Polycomb-Mediated Gene Repression."
Mol Cell, 74, 1-17(2019)
2.Yakushiji-Kaminatsui N, Kondo T, Hironaka KI, Sharif J, Endo TA, Nakayama M, Masui O, Koseki Y, Kondo K, Ohara O, Vidal M, Morishita Y, Koseki H.:
"Variant PRC1 competes with retinoic acid-related signals to repress Meis2 in the mouse distal forelimb bud."
Development 145. pii: dev166348. doi: 10.1242/dev.166348(2018)
3.Conway E, Jerman E, Healy E, Ito S, Holoch D, Oliviero G, Deevy O, Glancy E, Fitzpatrick DJ, Mucha M, Watson A, Rice AM, Chammas P, Huang C, Pratt-Kelly I, Koseki Y, Nakayama M, Ishikura T, Streubel G, Wynne K, Hokamp K1, McLysaght A, Ciferri C, Di Croce L, Cagney G, Margueron R, Koseki H, Bracken AP.:
"A Family of Vertebrate-Specific Polycombs Encoded by the LCOR/LCORL Genes Balance PRC2 Subtype Activities."
Mol Cell. 70, 408-421.e8.(2018)
4.Almeida M, Pintacuda G, Masui O, Koseki Y, Gdula M, Cerase A, Brown D, Mould A, Innocent C, Nakayama M, Schermelleh L, Nesterova TB, Koseki H, Brockdorff N.:
"PCGF3/5-PRC1 initiates Polycomb recruitment in X chromosome inactivation."
Science 356, 1081-1084 (2017)
5.Dong Y, Isono KI, Ohbo K, Endo TA, Ohara O, Maekawa M, Toyama Y, Ito C, Toshimori K, Helin K, Ogonuki N, Inoue K, Ogura A, Yamagata K, Kitabayashi I, Koseki H.:
"EPC1/TIP60-Mediated Histone Acetylation Facilitates Spermiogenesis in Mice."
Mol Cell Biol, 37: e00082-17(2017)
6.Endoh M, Endo TA, Shinga J, Hayashi K, Farcas A, Ma KW, Ito S, Sharif J, Endoh T, Onaga N, Nakayama M, Ishikura T, Masui O, Kessler BM, Suda T, Ohara O, Okuda A, Klose RJ, Koseki H.:
"PCGF6-PRC1 suppresses premature differentiation of mouse embryonic stem cells by regulating germ cell-related genes."
Elife 6, pii: e21064 (2017)
7.Yamada D, Iyoda T, Vizcardo R, Shimizu K, Sato Y, Endo TA, Kitahara G, Okoshi M, Kobayashi M, Sakurai M, Ohara O, Taniguchi M, Koseki H, Fujii SI.:
"Efficient regeneration of Human Vα24+ invariant NKT cells and their anti-tumor activity in vivo."
Stem Cells 34, 2852-60 (2016)
8.Sharif J, Endo TA, Nakayama M, Karimi MM, Shimada M, Katsuyama K, Goyal P, Brind’Amour J, Sun M-A, Sun Z, Ishikura T, Mizutani-Koseki Y, Ohara O, Shinkai Y, Nakanishi M, Xie H, Lorincz MC, Koseki H.:
"Activation of Endogenous Retroviruses in Dnmt1^-/- ESCs Involves Disruption of SETDB1-Mediated Repression by NP95 Binding to Hemimethylated DNA."
Cell Stem Cell 19, 81-94 (2016)
9.Yakushiji-Kaminatsui N, Kondo T, Endo TA, Koseki Y, Kondo K, Ohara O, Vidal M, Koseki H.:
"RING1 proteins contribute to early proximal-distal specification of the forelimb bud by restricting Meis2 expression."
Development 143, 276-85 (2016).
10.Blackledge NP, Farcas AM, Kondo T, King HW, McGouran JF, Hanssen LL, Ito S, Cooper S, Kondo K, Koseki Y, Ishikura T, Long HK, Sheahan TW, Brockdorff N, Kessler BM, Koseki H, Klose RJ.:
"Variant PRC1 complex-dependent H2A ubiquitylation drives PRC2 recruitment and polycomb domain formation."
Cell 157, 1445-1459 (2014).